ZNF423 – der unterschätzte Player bei der Leukämogenese?

AG Horstmann liefert neue Erkenntnisse zur Entstehung der ALL – der häufigsten Krebsart im Kindesalter. 

ZNF423 overexpression is an exlusive feature of acute lymphoblastic leukemias (ALL)

Die akute B-Vorläufer lymphoblastische Leukämie (ALL) ist der häufigste Krebs im Kindesalter, bei der die Reifung bestimmter weißer Blutkörperchen – der B-Zellen oder B-Lymphozyten – gestört ist. Ein bedeutender Transkriptionsfaktor für die B-Zelldifferenzierung ist EBF1 (early B-cell factor 1), der durch eine abnormale Expression des Zinkfingerfaktors ZNF423 gehemmt werden kann. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind bis heute jedoch weitestgehend unklar. Das Forscherteam von Professor Martin Horstmann beschäftigt sich seit Jahren intensiv mit der Rolle des Zinkfingers ZNF423 auf die Pathogenese der ALL und konnten in früheren Arbeiten bereits eine gestörte epigenetische und transkriptionelle Regulation des Zinkfingerfaktors 423 als einen möglichen Mechanismus identifizieren, der die B-Zell Differenzierung hemmt und an der Entstehung der ALL kausal beteiligt ist.
Im Rahmen aktueller Forschungen beobachtete Professor Horstmann und sein Team die breite Prävalenz und den Einfluss von ZNF423 auf die differentielle Genregulation in verschiedenen Subtypen der primären menschlichen ALL. "Mit Hilfe der CRISPR-Cas9-Technologie haben wir ein zelluläres Modell der Pro-B-Leukämie entwickelt, das zeigt, wie ZNF423 die Lebensfähigkeit der Zellen verringert resp. das Überleben von Mäusen verlängert werden kann, wenn diese mit Zellen, denen ZNF423 fehlte, xenotransplantiert wurden“, erläutert Professor Horstmann. Neben der Kartierung des genomweiten Bindungsmusters vertieften die Wissenschaftler ihre Erkenntnisse zu den verschiedenen epigenetischen Markierungen der durch ZNF423 gebundenen Genomregionen und ihrer entsprechenden Transkriptome - auch im Hinblick auf den Einfluss von ZNF423 auf die Transkriptionsprogramme von EBF1 und dem ebenfalls von ZNF423 gebundenen SMAD1/4. Wir verstehen nun besser, welche Genaktivitäten dieses Protein im Kontext der B-Linie reguliert, welche Zielgene durch ZNF423 beeinflusst werden. Das stärkt unsere Annahme, dass ZNF423 eine bisher unterschätzte Rolle bei der Leukämogenese spielt“, so Prof. Martin Horstmann. Das wiederum lässt auf neue, zukünftige Therapiekonzepte bei der kindlichen Leukämie hoffen.

Genome-wide interference of ZNF423 with B-lineage transcriptional circuitries in acutelymphoblastic leukemia
Pablo Iglesias, Ann-Christin Puller, Marcos Seoane, Michael Spohn, Sabine Raasch, Marianne Klokow, Jürgen Müller, Lia Burkhardt, Daniela Indenbirken, Martin A. Horstmann
Journal: Blood Advances
Blood Advances (2021) 5 (5): 1209–1223.
DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001844