Forschung

Leukämien

Entstehung und innovative Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie

AG Horstmann

Zentrales Forschungsfeld der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Horstmann ist die Transkription und deren Regulation bei Krebserkrankungen des Kindesalters, vor allem bei akuten lympho­blastischen Leukämien. Das Team von Martin Horstmann arbeitet daran, Störungen in Transkriptionsprozessen zu identifizieren sowie Signalkaskaden in Tumorzellen zu entschlüsseln, die zur Krebsentstehung beitragen und neue Behandlungsansätze für Hochrisiko-Leukämien eröffnen könnten. So entwickeln Wissen­schaftlerinnen und Wissen­schaftler dieser Forscher­gruppe aus induzierten pluripotenten Stammzellen gen-modifizierte Natural Killer-Zellen, die hochaktiv gegen spezifische Oberflächen­moleküle auf Leukämie­zellen gerichtet sind. Ziel ist es, diese Zellen als universell einsetzbare immun­therapeutische Waffe gegen Leukämie­erkran­kungen einzusetzen.


Mechanismen der transkriptionellen Interferenz mit dem Early-B Cell Factor 1 Programm

Die Akute Lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Eines der charakteristischsten Merkmale der ALL ist, dass B- oder T-Vorläuferzellen ihren funktionellen Reifungsprozess nicht abschließen können. Dieser Reifungsstillstand wird meist durch genetische Veränderungen von Transkriptionsfaktoren verursacht, die die zelluläre Differenzierung orchestrieren, wie z.B. NOTCH1, PAX5, Ikaros (IKZF1), E2A oder Early B-Cell Factor 1 (EBF1). Letzterer hat sich als einer der wichtigsten Regulatoren der frühen B-Zell-Entwicklung erwiesen, der auch durch fehlerhafte epigenetische Aktivierung des Zinkfingerfaktors 423 gehemmt werden kann, wie die Forschergruppe bei akuten lymphatischen Leukämien demonstriert hat.

Transkriptionsstörung und genomische Instabilität akuter lymphatischer Leukämien

Transkriptionelle Störungen in der Hämatopoese haben nicht nur Auswirkungen auf die Zellreifung, sondern auch auf die genomische Stabilität. Die Arbeitsgruppe von Martin Horstmann arbeitet an den funktionellen Konsequenzen transkriptioneller Insuffizienz für die Zellzykluskontrolle, die mit Replikationstress und mitotischen Störungen einhergehen können.

Natural Killer Zell basierte-Immuntherapie der akuten lymphatischen Hoch-Risiko Leukämie

Zusammen mit seinem Team forscht Professor Martin Horstmann an einer Variante der zellulären Immuntherapie, um Kinder mit einer Hochrisiko-ALL gezielt und wirkungsvoll behandeln zu können. Für die bereits in der Behandlung der ALL zugelassene CAR-T-Zell-Therapie (chimäre Antigen Rezeptor T-Zell-Therapie) werden patienteneigene T-Zellen benötigt, die jedoch nach vorangegangener intensiver Chemotherapie oft nicht mehr in ausreichender Zahl aus dem Patienten gewonnen werden können. Die Hamburger Krebsforscherinnen und -forscher wollen deshalb Immunzellen einsetzen, die aus pluripotenten Stammzellen fremder Spender im Labor hergestellt werden. Hierbei werden gen-modifizierte Natural Killer (NK) Zellen geschaffen, die im Gegensatz zu fremden T-Zellen nach bisherigem Kenntnisstand keine Transplant-gegen-Empfängerreaktion hervorrufen und deshalb unabhängig vom Gewebemuster des Spenders universell eingesetzt werden können. Gezielte genetische Veränderungen werden an den Natural-Killer Zellen vorgenommen, um die Zielpräzision und Ausdauer der Immunzellen zu steigern.

GlyCar – zuckergerichtete zelluläre Immuntherapie

Unter der Leitung von Dr. Peter Nollau werden spezielle, auf Zuckermoleküle abzielende CAR T-Zellen zur Therapie von Tumorerkrankungen entwickelt. Zucker, die an Proteinen auf der Zelloberfläche hängen, dienen der interzellulären Kommunikation. Dendritische Immunzellen können anhand solcher komplexer Zuckermuster (Glykosylierung) Krankheitserreger von körpereigenen Zellen unterscheiden. Auch Krebszellen bilden Zuckerstrukturen aus, die sie von gesunden Zellen unterscheiden und auf diese Weise als therapeutischer Angriffspunkt dienen können. Um auf veränderte Zuckerstrukturen abzuzielen, werden sogenannte Gykorezeptoren statt bislang etablierter Antikörper als Chimeric Antigen Receptoren (CAR) in T-Zellen eingebaut.

Profil

Nach dem Studium der Humanmedizin in Marburg und Münster promovierte Martin Horstmann an der medizinischen Fakultät der Universität Münster 1988 zum Doktor der Medizin. Als Arzt nahm er seine wissenschaftliche Tätigkeit im pathologischen Institut der Universität Köln auf und absolvierte seine klinische Ausbildung zum Facharzt für Kinderheilkunde mit den Schwerpunkten pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.

Seine langjährigen Forschungsarbeiten am Dana Farber Cancer Institute und an der Harvard Medical School in Boston, USA, in den Jahren 1997-2000 bilden die Grundlage für seine aktuellen Forschungsarbeiten. Nach seiner Rückkehr nach Deutschland war er langjährig als Arzt und Wissenschaftler am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf tätig. Seine Forschungsaktivitäten konzentrieren sich auf die Biologie akuter Leukämien des Kindesalters und auf grundlegende Mechanismen zellulärer Kommunikation und transkriptioneller Regulation in Tumorerkrankungen. Das Ziel dieser Arbeiten ist ein neues molekulares Krankheitsverständnis zu schaffen, das in die Diagnose, in die risikoangepasste Behandlung und in die Prävention von Krebserkrankungen einfließen wird.

Im Jahre 2006 übernahm er die Leitung des neu gegründeten Forschungsinstituts Kinderkrebs-Zentrum Hamburg. Im darauffolgenden Jahr folgte der Ruf auf die Professur ‚Molekulare Hämatologie und Onkologie’ der medizinischen Fakultät der Universität Hamburg. Als Wissenschaftler und klinisch tätiger Arzt bildet er die Schnittstelle zwischen Forschungsinstitut und Klinik.

Drittmittel

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Europäische Union

Deutsche Krebshilfe

Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.V.

Erich und Gertrud Roggenbuck-Stiftung

Madeleine Schickedanz-Kinderkrebs-Stiftung

Wilhelm Sander-Stiftung

Bundesministerium für Bildung und Forschung

Ausgewählte Publikationen

Iglesias P, Puller AC, Seoane M, Spohn M, Raasch S, Klokow M, Müller J, Burkhardt L, Indenbirken D, Horstmann MA. Genome-wide interference of ZNF423 with B-lineage transcriptional circuitries in acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv. 2021 Mar 9;5(5):1209-1223. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001844.PMID: 33646306

Blaeschke F, Willier S, Stenger D, Lepenies M, Horstmann MA, Escherich G, Zimmermann M, Ringeling FR, Canzar S, Kuferle T, Rohlfs M, Binder V, Klein C, and Feuchtinger T. Leukemia-induced dysfunctional TIM-3+CD4+ bone marrow T cells increase risk of relapse in pediatric B-precursor ALL patients. Leukemia 2020 Oct;34(10):2607-2620. doi: 10.1038/s41375-020-0793-1

Seoane M, Buhs S, Iglesias P, Strauss J, Puller A-C, Müller J, Gerull H, Feldhaus S, Alawi M, Brandner JM, Eggert D, Du J, Thomale J, Wild PJ, Zimmermann M, Sternsdorf T, Schumacher U, Nollau P, Fisher DE, Horstmann MA. Lineage-specific control of TFIIH by MITF determines transcriptional homeostasis and DNA repair. Oncogene 2019 May; 38(19):3616-3635. doi: 10.1038/s41388-018-0661-x. [Epub ahead of print]

Siekmann IK, Dierck K, Prall S, Klokow M, Strauss J, Buhs S, Wrzeszcz A, Bockmayr M, Beck F, Trochimiuk M, Gottschling K, Martens V, Khosh-Naucke M, Gerull H, Müller J, Behrmann L, Blohm M, Zahedi RP, Jeremias I, Sickmann A, Nollau P, Horstmann MA. Combined inhibition of receptor tyrosine and p21-activated kinases as a therapeutic strategy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood Advances 2018 Oct 9;2(19):2554-2567. doi: 10.1182/bloodadvances.2018020693. PMID: 30301811

Witkowski MT, Hu Y, Roberts KG, Boer JM, McKenzie MD, Liu GJ, Le Grice OD, Tremblay CS, Ghisi M, Willson TA, Horstmann MA, Aifantis I, Cimmino L, Frietze S, den Boer ML, Mullighan CG, Smyth GK, Dickins RA. Conserved IKAROS-regulated genes associated with B-progenitor acute lymphoblastic leukemia outcome. J Exp Med 2017.

Homminga I, Langerak A, de Laat W, Klous P, de Rooi JJ, Stubbs A, Buijs-Gladdines J, Kooi C, van Vlierberghe P, Ferrando A, Cayuela JM, Blanchet O, Verhaaf B, Beverloo HB, Horstmann M, de Haas V, Pieters R, Soulier J, Sigaux F, Meijerink JPP. NKX2-1 and MEF2C oncogenes delineate novel subtypes in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2011, 19, 484-497.

Gesamtverzeichnis der Publikationen: Pubmed

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Prof. Dr. Martin Horstmann
Wissenschaftliche Leitung
Telefon: 040 / 42605- 1211
horstmann@kinderkrebs-forschung.de

Dr. Zoya Eskandarian
Diplom-Biologin, Postdoktorandin
Telefon: 040 / 42605-1217
eskandarian@kinderkrebs-forschung.de

Darleen Fröhlich
Biologisch Technische Assistentin
Telefon: 040 / 42605-1213
froehlich@kinderkrebs-forschung.de

Marlene Goos
Medizinstudentin, Doktorandin
Telefon: 040 / 42605 - 1225
goos@kinderkrebs-forschung.de

Anna-Lena Heitmann
Medizinstudentin, Doktorandin
Telefon: 040 / 42605-1224
heitmann@kinderkrebs-forschung.de

Dr. Pablo Iglesias Vázquez
Biotechnologe, Postdoktorand
Telefon: 040 / 42605-1217
iglesias@kinderkrebs-forschung.de

Michael Spohn
Bioinformatiker
Telefon: 040 / 741035336
spohn@kinderkrebs-forschung.de
 

Julia Strauss
Biologisch Technische Assistentin
Telefon: 040 / 42605-1213
strauss@kinderkrebs-forschung.de

Dr. Antonina Wrzeszcz
Tierärztin
Telefon: 040 / 42605-1225
wrzeszcz@kinderkrebs-forschung.de

Dr. Peter Nollau
Mediziner, Arbeitsgruppenleiter
Telefon: 040 / 42605-1215
nollau@kinderkrebs-forschung.de

Helwe Gerull
Medizinisch Technische Assistentin
Telefon: 040 / 4260-1235
gerull@kinderkrebs-forschung.de

Dr. Anna-Katharina Kurze
Diplom-Biologin, Postdoktorandin
Telefon: 040 / 42605-1271
kurze@kinderkrebs-forschung.de

Dr. Gerrit Wolters-Eisfeld
Dipl. Biologe, Postdoktorand
Telefon: 040 / 42605-1217
wolters-eisfeld@kinderkrebs-forschung.de

Prof. Dr. Martin Horstmann
„Die hohe Zahl der Überlebenden darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass wir dringend neue wirksame Therapien brauchen, die die effektiven, aber hoch aggressiven Chemotherapien ersetzen. Nur so können wir Nebenwirkungen und Spätfolgen verringern und das Überleben aller mit Krebs sichern.“
Prof. Dr. Martin Horstmann
Spenden

#knackdieletzten20. Ihre Unterstützung zählt

Das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg wurde 2006 von der Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg e.V. gegründet und finanziert sich aus Spenden und eingeworbenen Forschungsgeldern.
So können Sie helfen