Im Rahmen der Hubertus-Wald-Preisverleihung, die dieses Jahr die Arbeit des Leukämie- und Myelomforschers Professor Pieter Sonneveld aus Rotterdam ehrte, gingen zwei der insgesamt fünf weiteren Auszeichnungen an WissenschaftlerInnen des Forschungsinstituts Kinderkrebs-Zentrum Hamburg. Dr. Michael Bockmayr erhielt den Hubertus-Wald-Preis für Nachwuchswissenschaftler. Er ist Arzt an der Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie sowie Wissenschaftler in der Arbeitsgruppe von Professor Schüller und beschäftigt sich mit quantitativen Methoden in der Onkologie, insbesondere aus dem Bereich des maschinellen Lernens, mit einem besonderen Fokus auf der molekularen Diagnostik und der Tumorimmunologie. Zudem erhielt Catena Kresbach, ebenfalls Ärztin in der Pädiatrischen Hämatologie und Onkologie, das „UCCH Research Fellowship“-Stipendium zur Unterstützung ihres Forschungsprojektes zu neuen therapeutischen Ansätzen bei Medulloblastomen, welche die häufigsten bösartigen kindlichen Hirntumoren darstellen. „Die ambitionierten Forschungsprojekte der Preisträgerinnen und Preisträger zeigen, auf welch hohem Niveau sich die Krebsforschung in Hamburg bei jungen Wissenschaftlern befindet“, betonte Professor Kai Rothkamm, stellvertretender Direktor für Wissenschaft und Forschung des Hubertus Wald Tumorzentrums.
Malte Hellwig, Doktorand der AG Schüller, freut sich über die nationale und internationale Beachtung seiner Forschungsergebnisse im Bereich der Medulloblastomforschung. Auf der diesjährigen Mildred-Scheel Cancer Conference der Deutschen Krebshilfe in Bonn erhielt der junge Wissenschaftler mit seinem Poster einen begehrten Stipendiumpreis. Zudem fanden die Ergebnisse jüngst Einzug in die Fachzeitschrift Acta Neuropathologica. Fokus der Forschungsarbeit ist ein Gendefekt, der vor allem im Zusammenhang mit dem Pitt-Hopkins-Syndrom (PTHS) steht. Malte Hellwigs Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass der Verlust des Transkriptionsfaktors 4 (TCF4) nicht nur zu der schweren geistigen Behinderung führt, sondern möglicherweise auch Einfluss auf die Tumorentstehung von kindlichen Hirntumoren hat. Angefangen hat das Projekt mit der Beobachtung, dass eine beachtliche Prozentzahl (~20%) von Patienten mit einer Subgruppe des Medulloblastoms Veränderungen im TCF4-Gen aufweist. „Es scheint, dass TCF4 – in einer bestimmten Phase der frühkindlichen Entwicklung – eine protektive Rolle bei der Zellteilung spielt, wohingegen sein Verlust zu einem unkontrollierten Wachstum von Zellen führen könnte“, erläutert Malte Hellwig. Er und seine Kollegen hoffen, mit diesen Erkenntnissen einen weiteren therapeutischen Angriffspunkt detektiert zu haben.
TCF4 (E2-2) harbors tumor suppressive functions in SHH medulloblastoma:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30830316
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-019-01982-5
Moderne, personalisierte Krebstherapien richten sich immer häufiger an molekularen Tumormerkmalen aus. Aktuelles Beispiel ist die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen), bei der gentechnisch veränderte T-Zellen zum Einsatz kommen, die synthetische, antigenspezifische Erkennungsmoleküle auf ihrer Oberfläche tragen. Ihre Erfolge im Bereich der hämatologischen Neoplasien (wie Leukämien und Lymphome) sind beachtlich, ob sie das Potential einer Universalwaffe im Kampf gegen Krebs besitzen, wird sich zeigen. Zuvor müssen noch viele offene Fragen zur komplexen Wirkweise des Immunsystems, zu Resistenzentwicklungen und zur Biologie von Tumoren beantwortet werden.
Etablierung eines universellen CAR-T-Testmodells
Das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg bringt einen hoch innovativen CAR-Therapieansatz in die präklinische Testung, mit dessen Hilfe ein universelles Testsystem für modifizierte therapeutische Immunzellen etabliert werden soll. Das Forschungsprojekt wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert und baut auf intensiven Vorarbeiten von Dr. Nollau und Kollegen bei der Erforschung des Auftretens und der Organisation von Strukturen auf der Oberfläche von Tumorzellen auf. „Oberflächenstrukturen spielen eine wichtige Rolle bei der Kommunikation zwischen den Zellen, bei der Erkennung durch Zellen des Immunsystems und damit bei der Entstehung und Progression von Tumoren und ihren Krankheitsverläufen“, erklärt Dr. Nollau den Forschungsansatz. „Deshalb entwickeln wir CAR-T-Zellen mit speziellen Bindungsstellen, die Strukturen auf der Tumorzelle erkennen.“ erläutert Dr. Peter Nollau den hoch innovativen Forschungsansatz.
Das Besondere daran: Getestet wird an vitalen Tumorgewebeschnitten, die den Forschern als Kurzzeitkultur zur Verfügung stehen. Im Vergleich zu bestehenden Verfahren ist die Etablierung eines Gewebekulturmodells von großer Bedeutung, da hier die Bedingungen der Situation im Gewebe sehr ähneln und die Effekte der modifizierten Immunzellen auf die Tumorgewebeschnitte morphologisch, biochemisch und molekular überprüft werden können. Partnerunternehmen für die Durchführung dieser Tests ist die MVZ Prof. Niendorf Pathologie Hamburg-West GmbH. Das Medizinische Versorgungszentrum ist ein großer Anbieter auf den Gebieten der morphologischen und molekularen Diagnostik.
Dr. Nollau und sein Team sind sich darüber bewusst, dass auf molekularer Ebene noch viele Details über die Mechanismen des Immunsystems erforscht werden müssen, bevor weitere Krebsarten gezielt mit der körpereigenen Abwehr bekämpft werden können. „Wir haben aber bereits viel zu den diagnostischen Möglichkeiten von Oberflächenstrukturen auf Tumorzelloberflächen geforscht. Nun ist der Zeitpunkt da, mit diesem Ansatz nach neuen Therapien zu suchen, auch im Hinblick auf neue Behandlungsoptionen für krebskranke Kinder.“
Das BMBF-Forschungsprojekt ist über einen Zeitraum von drei Jahre angelegt und sieht neben Personal- und Sachkosten auch einen Forschungsaufenthalt im amerikanischen Krebszentrum City of Hope in Duarte/Kalifornien vor, um die CAR-T-Expertise des renommierten Instituts am Wissenschaftsstandort Hamburg zu verankern. Die Summe der BMBF-Förderung für Dr. Nollau und sein Team beläuft sich auf 560.000 Euro.
Zu Recht stolz kann Ji Hoon On sein, der seit Oktober 2018 als Doktorand in der AG von Professor Dr. Ulrich Schüller arbeitet. Den Preis für das beste Poster erhielt er für seine Präsentation im Bereich der Entstehung und Entwicklung von Non-SHH/WNT Medulloblastomen. Die Tagung, die regelmäßig von den Hamburger Hochschulen in Zusammenarbeit mit Life Science Nord e.V. durchgeführt wird, fand dieses Jahr bereits zum 16. Mal statt. Ji Hoon On ist einer von vier Juli-Harnack-Stipendiaten, die letztes Jahr im Forschungsinstitut ihre medizinische Doktorarbeit im Bereich Kinderkrebsforschung begonnen haben. Mit dem Juli-Harnack-Stipendium möchte die Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg e.V. zusammen mit der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (PHO) gezielt Nachwuchswissenschaftler/Innen für die Krebsforschung gewinnen. Die Ausschreibung für dieses Jahr läuft übrigens noch bis Ende Mai.
Weiterführende Informationen erhalten Sie hier.
Gemeinsam mit den Hamburger Hochschulen und vielen weiteren außeruniversitären Forschungseinrichtungen sind wir dabei - beim viertägigen Wissenschaftsfestival anlässlich des 100-jährigen Jubiläums der Universität Hamburg. Alternativ zur Nacht des Wissens wird vom 20.-23. Juni auf dem Rathausmarkt die ganze Bandbreite von Forschung und Wissenschaft präsentiert. Wir sind am Samstag vor Ort und ermöglichen den Besuchern Einblicke in die Arbeitsweise unserer Krebsforscher.
Hier geht es zur offiziellen Website (www.sommerdeswissens.de)
Bitte schicken Sie bei Interesse Ihre Bewerbung mit Lebenslauf, Motivationsschreiben, Zeugnissen (iMed-Zertifikat / Physikum / Abitur) als pdf-Datei bis 31. Mai 2019 an Chiara Lizzeri (psi@uke.de, Tel: 040.7410 53779).
Auswahlgremium: Prof. M. Horstmann, Prof. I. Müller, Prof. S. Rutkowski, Prof. U. Schüller
Julian „Juli“ Harnack verstarb 2006 im Alter von nur 16 Jahren an einem Hirntumor - für die Familie, Angehörigen und Freunde ein unfassbarer Schicksalsschlag. In Gedenken an den leidenschaftlichen Hockeyspieler Juli organisiert sein ehemaliger Verein, der Uhlenhorster Hockey-Club (UHC), seit 2007 ein Hockeyturnier. Die Erlöse des mittlerweile nationalen Turniers kommen der Krebsforschung an unserem Forschungsinstitut zugute.
Mit dem 2018 ins Leben gerufenem Juli-Harnack-Stipendium möchte die Familie Harnack nun gemeinsam mit dem Forschungsinstitut gezielt Nachwuchswissenschaftler/innen für die Kinderkrebsforschung gewinnen.
Weiterführende Informationen zu Juli Harnack und dem gleichnamigen Hockey-Turnier finden Sie hier http://www.juli-harnack-turnier.de
Translationale Nachwuchsförderung im Bereich der Krebsforschung ist zentrales Anliegen des Forschungsinstituts. Jeder Erkenntnisgewinn und jedes zielführende Arbeitsergebnis bringt die Wissenschaft weiter und trägt dazu bei, die Heilungschancen und Lebensqualität bei betroffenen Kindern langfristig zu verbessern. Mit unterschiedlichen Förder- und Ausbildungsmaßnahmen möchten wir – verzahnt mit dem UKE, der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (PHO) sowie dem Heinrich-Pette-Institut (HPI) – das Interesse an experimenteller Forschung wecken und die fachliche Weiterbildung junger Wissenschaftler/innen in den Bereichen Klinische Forschung, Klinik und Grundlagenforschung vorantreiben.
Die Reparatur von DNA-Schäden und Transkription sind funktionell eng miteinander verknüpft. Die transkriptionsgekoppelte Nukleotid-Exzisionsreparatur ist für die Zelle von vitaler Bedeutung, da Gene keinesfalls schadhaft transkribiert werden dürfen und transkriptionell aktive Regionen innerhalb weniger Stunden repariert werden müssen, um den apoptotischen Zelluntergang zu verhindern. Einzelne Komponenten der allgemeinen Transkriptionsmaschine bewegen sich zwischen den beiden Funktionszuständen der DNA-Reparatur und Transkription. Ihre enorme Bedeutung spiegelt sich in sogenannten Transkriptionsdefizienz-Syndromen des Kindesalters wider, wie das Cockayne-Syndrom oder die Trichothiodystrophie, die mit schwersten neurologischen Entwicklungsstörungen, Intelligenzdefiziten, Krampfanfällen sowie einer verminderten Lebenserwartung einhergehen.
Ihnen liegt ein genetischer Defekt in der transkriptionsgekoppelten DNA-Reparatur zugrunde.
Der Forschergruppe von Prof. Horstmann ist es nun gelungen, eine direkte Steuerung des Transkriptionsinitiationskomplexes durch die beiden onkogenen, sequenzspezifischen Transkriptionsfaktoren MITF (Microphthalmia Transkriptionsfaktor) und c-MYC zu entschlüsseln. Diese Ergebnisse sind zusammen mit Kollegen/-innen der Abteilung Anatomie/experimentelle Morphologie und Dermatologie vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) im Rahmen einer internationalen Kollaboration erarbeitet worden.
MITF und MYC – zwei potenzielle Onkogene bestimmen die Aktivität der allgemeinen Transkriptionsmaschine
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass genotoxisch besonders exponierte, pigment-bildende Zellen den Transkriptionsfaktor MITF aktivieren, um die genetische Integrität und transkriptionelle Homöostase aufrecht zu erhalten. MITF transaktiviert den allgemeinen Transkriptionsfaktor 2H1 (GTF2H1), der für die Nukleotid-Exzisionsreparatur und die Transkription durch TFIIH benötigt wird. Gleichzeitig entdeckten die Forscher, dass MITF als linienabhängiges Onkogen das Wachstum entarteter Pigmentzellen durch GTF2H1 vorantreibt und auf diese Weise die Progression und Fernabsiedlung der Tumorzellen mitbestimmt. „Die funktionelle Achse MITF-GTF2H1 ist in den Tumorzellen aktiv und fungiert quasi als Steuerungselement des Wachstumsmotors“, erklärt Horstmann sein Forschungsergebnis. Dabei reguliert MITF nicht nur den für die Architektur des Transkriptionsinitiationskomplex so wichtigen GTF2H1, sondern auch seine katalytische Untereinheit, das Enzym CDK7 - eine Kinase, die sowohl für die Transkription als auch für die Zellzyklusaktivität unabdingbar ist. In 15-20% der untersuchten malignen Pigmentzelltumoren geht der zentrale Microphthalmia Transkriptionsfaktor verloren und wird durch sein Homolog, das Proto-Onkogen c-MYC, ersetzt. Hierbei übernimmt MYC die Kontrolle über CDK7 in den pigmentbildenden Zellen. MYC ist in einer Vielzahl von Tumoren aktiv, häufig auch in Krebsentitäten des Kindesalters.
Der beschriebene Schutzmechanismus, der genetische Integrität und transkriptionelle Homöostase in Normalzellen aufrechterhält, richtet sich im Moment der Transformation gegen den Organismus. Die gute Nachricht ist, dass zum Beispiel MYC-getriebene Neuroblastome oder Medulloblastome transkriptionsabhängig sind. „Wir haben möglicherweise einen wunden Punkt in diesen kaum zu kontrollierenden Tumoren identifiziert, der durch gezielte Hemmung der MYC-abhängigen CDK7 therapeutisch adressiert werden kann."
Die Ergebnisse der Forschungsarbeit wurden jüngst in der Fachzeitschrift Oncogene der Nature Publishing Group publiziert. Sie tragen zu einem besseren Verständnis bei, wie DNA-Reparatur und Transkription koordiniert reguliert werden. Darüber hinaus eröffnen die gewonnenen Erkenntnisse neue Perspektiven der transkriptions-gerichteten therapeutischen Intervention in MYC- bzw. MITF-abhängigen Tumorerkrankungen des Kindes- und Erwachsenenalters.
Lineage-specific control of TFIIH by MITF determines transcriptional homeostasis and DNA repair.
Seoane M, Buhs S, Iglesias P, Strauss J, Puller AC, Müller J, Gerull H, Feldhaus S, Alawi M, Brandner JM, Eggert D, Du J, Thomale J, Wild PJ, Zimmermann M, Sternsdorf T, Schumacher U, Nollau P, Fisher DE, Horstmann MA. Oncogene. 2019 Jan 16. doi: 10.1038/s41388-018-0661-x.
Ein „UCCH Research Fellowship“-Stipendium geht an Dr. Tara Leven. Die junge Ärztin forscht seit Oktober an neuen Therapieoptionen bei kindlichen Medulloblastomen, die Mutationen im Sonic-Hedgehog-Signalweg aufweisen. Auf der diesjährigen GPOH-Tagung in Wien wurde zudem Dr. Julia Neumann vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf mit dem Fritz-Lampert-Preis ausgezeichnet. Sie teilt sich den mit 10.000 Euro dotierten Preis mit Dr. Annika Wefers vom Universitätsklinikum Heidelberg für die Publikation „A mouse model for embryonal tumors with multilayered rosettes uncovers the therapeutic potential of Sonic-hedgehog inhibitors“, die sie 2017 gemeinsam mit Ulrich Schüller in Nature Medicine veröffentlichten.
Aktivierende Signalproteine - sogenannte Kinasen - regulieren auf molekularer Ebene wichtige zelluläre Prozesse im Körper und spielen eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung in Zellen. Da Krankheiten wie Krebs sehr oft auf einer Störung dieser Signalübertragungen beruhen, liegt ein Schwerpunkt der Krebsforschung auf der Entdeckung beteiligter Kinasen und der Entwicklung von Behandlungsstrategien, die diese Enzyme hemmen und so das Krebswachstum aufhalten. Mittlerweile sind eine Vielzahl spezifischer Kinasehemmer zugelassen – allein acht stehen im Kampf gegen hämatologische Tumoren zur Verfügung1. Die Praxis zeigt jedoch, dass der Therapieerfolg durch Hemmung einer einzelnen Kinase nicht durchschlagend ist, da unter dem Druck der Medikation oftmals Behandlungsresistenzen auftreten.
Hochrelevante Signalmoleküle identifiziert
Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) des Kindesalters sind die genetischen Grundlagen fehlregulierter Signalproteine zum großen Teil bekannt, jedoch sind die Konsequenzen für nachgeschaltete Signalnetzwerke der Zelle unzureichend erforscht. Kein Wunder, gleicht die Entschlüsselung von Signalnetzwerken in Zellen einer Sisyphosarbeit, bei der es gilt, aus Tausenden von Stellgrößen und Hunderttausenden von Signalereignissen relevante Informationen abzuleiten und Rückschlüsse auf mögliche Therapieziele zu ziehen. In vorbildlicher Zusammenarbeit zwischen Klinik und Forschungsinstitut wurden Kinder mit neu diagnostizierter ALL identifiziert, deren Leukämiezellen eine Abhängigkeit von definierten Wachstumsfaktoren in der Gewebeschale und im Tiermodell aufwiesen. Professor Horstmann und sein Team fokussierten sich auf zwei bedeutende Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FLT3-Rezeptor und den sog. PDGFRB-Rezeptor) auf der Oberfläche der untersuchten Leukämien, deren nachgeordnete Signalschaltkreise auf therapeutisch angreifbare Knotenpunkte untersucht werden sollten. Um sich dieser Herausforderung zu stellen, wandten sie in Zusammenarbeit mit dem Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften (ISAS) in Dortmund eine Tandem-Massenspektrometrie an, durch die Signalereignisse in stimulierten ALL mit hoher Empfindlichkeit gemessen werden konnten. Es wurde schließlich ein Zielprotein identifiziert, die p21-aktivierte Kinase (PAK), die von mehreren Wachstumsfaktor-Rezeptoren angesteuert wird und ein therapeutisches Ziel darstellen könnte: Durch Hemmung der signalauslösenden FLT3 Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) auf der Zelloberfläche mit dem kürzlich bei der akuten myeloischen Leukämie zugelassenen Wirkstoff Midostaurin (PKC412) konnten die Forscher durch Kombination mit einem experimentellen, gegen PAK gerichteten Wirkstoff (FRAX486) nicht nur den Signalschaltkreis wirkungsvoller hemmen, sondern auch das Überleben im Leukämie-Tiermodell verbessern.
Das Prinzip des Synergismus
Dabei kam ihnen das erwünschte Prinzip des Synergismus zugute: „Wenn wir an unterschiedlichen Orten im Signalweg kombinatorisch angreifen, dann ist der Effekt größer als die Addition der zwei einzelnen Hemmungen. Mit der Hemmung der Rezeptor-Tyrosinkinase plus der p21-aktivierten Kinase haben wir genau diesen Effekt erreicht“, erklärt Professor Dr. Martin Horstmann. Nun müssen weitere präklinische Tests zeigen, wie gut diese kombinierte Hemmung und die konventionellen Chemotherapien ineinandergreifen. Die Tatsache, dass das Signalprotein PAK auch in anderen Krebserkrankungen aktiv ist, gibt Grund zur Hoffnung, dass der im Forschungsinstitut erarbeitete Erkenntnisgewinn nicht nur in innovative Therapiestrategien der ALL, sondern auch zum Beispiel des Brustkrebses und des malignen Melanoms einfließt.
1 https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-132018/sortieren-des-grossen-sortiments/
Originalpublikation
Blood Adv. 2018 Oct 9;2(19):2554-2567. doi: 10.1182/bloodadvances.2018020693.
Combined inhibition of receptor tyrosine and p21-activated kinases as a therapeutic strategy in childhood ALL.
„Gemeinsam für das Leben krebskranker Kinder“. Der Titel unseres neuen Forschungsberichtes ist Credo unserer täglichen Arbeit, Ansporn für die klinisch-orientierte Grundlagenforschung an unserem Institut und erklärtes Ziel der Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE). Erfahren Sie mehr über die erfolgreiche Vernetzung im Bereich der Patientenversorgung und Nachwuchsförderung, über die Forschungsschwerpunkte unserer Arbeitsgruppen sowie Motivation unserer langjährigen Förderer und Unterstützer. Hier geht es zum Download.
Für die Zusendung gedruckter Exemplare schicken Sie bitte eine Mail an Tina Winter (winter@kinderkrebs-hamburg.de)
