Bitte schicken Sie bei Interesse Ihre Bewerbung mit Lebenslauf, Motivationsschreiben, Zeugnissen (iMed-Zertifikat / Physikum / Abitur) als pdf-Datei bis 31. Mai 2019 an Chiara Lizzeri (psi@uke.de, Tel: 040.7410 53779). Auswahlgremium: Prof. M. Horstmann, Prof. I. Müller, Prof. S. Rutkowski, Prof. U. Schüller
Julian „Juli“ Harnack verstarb 2006 im Alter von nur 16 Jahren an einem Hirntumor - für die Familie, Angehörigen und Freunde ein unfassbarer Schicksalsschlag. In Gedenken an den leidenschaftlichen Hockeyspieler Juli organisiert sein ehemaliger Verein, der Uhlenhorster Hockey-Club (UHC), seit 2007 ein Hockeyturnier. Die Erlöse des mittlerweile nationalen Turniers kommen der Krebsforschung an unserem Forschungsinstitut zugute.
Mit dem 2018 ins Leben gerufenem Juli-Harnack-Stipendium möchte die Familie Harnack nun gemeinsam mit dem Forschungsinstitut gezielt Nachwuchswissenschaftler/innen für die Kinderkrebsforschung gewinnen. Weiterführende Informationen zu Juli Harnack und dem gleichnamigen Hockey-Turnier finden Sie hier http://www.juli-harnack-turnier.de
Translationale Nachwuchsförderung im Bereich der Krebsforschung ist zentrales Anliegen des Forschungsinstituts. Jeder Erkenntnisgewinn und jedes zielführende Arbeitsergebnis bringt die Wissenschaft weiter und trägt dazu bei, die Heilungschancen und Lebensqualität bei betroffenen Kindern langfristig zu verbessern. Mit unterschiedlichen Förder- und Ausbildungsmaßnahmen möchten wir – verzahnt mit dem UKE, der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (PHO) sowie dem Heinrich-Pette-Institut (HPI) – das Interesse an experimenteller Forschung wecken und die fachliche Weiterbildung junger Wissenschaftler/innen in den Bereichen Klinische Forschung, Klinik und Grundlagenforschung vorantreiben.
Nucleotide excision repair (NER) and transcriptional homeostasis are intricately intertwined, vitally important processes which maintain genomic stability in eukaryotes. The importance of the functional interplay of DNA repair and transcription is reflected by transcription deficiency disorders of childhood such as Cockayne syndrome and trichothiodystrophy which result in severe neurological developmental deficits, intellectual disability, seizures and reduced life expectancy. Their underlying pathology is a genetic defect of transcription-coupled DNA repair. Researchers at the Children's Cancer Center Hamburg now show that the transcriptional master regulators Microphthalmia and c-MYC operate at the interface of DNA repair and transcription in the melanocytic lineage by transactivation of GTF2H1 and CDK7 as core components of the TFIIH-CAK initiation complex. The transactivation of TFIIH-kinase (CDK7) by sequence-specific transcription factors feeds into transcriptional circuitries driven by super-enhancers or other oncogenic mechanisms, which constitute a vulnerability potentially amenable to a transcription-targeted treatment approach to hard-to-treat cancers such as N-MYC dependent neuroblastoma and medulloblastoma of childhood.
Lineage-specific control of TFIIH by MITF determines transcriptional homeostasis and DNA repair.
Seoane M, Buhs S, Iglesias P, Strauss J, Puller AC, Müller J, Gerull H, Feldhaus S, Alawi M, Brandner JM, Eggert D, Du J, Thomale J, Wild PJ, Zimmermann M, Sternsdorf T, Schumacher U, Nollau P, Fisher DE, Horstmann MA. Oncogene. 2019 Jan 16. doi: 10.1038/s41388-018-0661-x.
Ein „UCCH Research Fellowship“-Stipendium geht an Dr. Tara Leven. Die junge Ärztin forscht seit Oktober an neuen Therapieoptionen bei kindlichen Medulloblastomen, die Mutationen im Sonic-Hedgehog-Signalweg aufweisen. Auf der diesjährigen GPOH-Tagung in Wien wurde zudem Dr. Julia Neumann vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf mit dem Fritz-Lampert-Preis ausgezeichnet. Sie teilt sich den mit 10.000 Euro dotierten Preis mit Dr. Annika Wefers vom Universitätsklinikum Heidelberg für die Publikation „A mouse model for embryonal tumors with multilayered rosettes uncovers the therapeutic potential of Sonic-hedgehog inhibitors“, die sie 2017 gemeinsam mit Ulrich Schüller in Nature Medicine veröffentlichten.
Aktivierende Signalproteine - sogenannte Kinasen - regulieren auf molekularer Ebene wichtige zelluläre Prozesse im Körper und spielen eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung in Zellen. Da Krankheiten wie Krebs sehr oft auf einer Störung dieser Signalübertragungen beruhen, liegt ein Schwerpunkt der Krebsforschung auf der Entdeckung beteiligter Kinasen und der Entwicklung von Behandlungsstrategien, die diese Enzyme hemmen und so das Krebswachstum aufhalten. Mittlerweile sind eine Vielzahl spezifischer Kinasehemmer zugelassen – allein acht stehen im Kampf gegen hämatologische Tumoren zur Verfügung1. Die Praxis zeigt jedoch, dass der Therapieerfolg durch Hemmung einer einzelnen Kinase nicht durchschlagend ist, da unter dem Druck der Medikation oftmals Behandlungsresistenzen auftreten.
Hochrelevante Signalmoleküle identifiziert
Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) des Kindesalters sind die genetischen Grundlagen fehlregulierter Signalproteine zum großen Teil bekannt, jedoch sind die Konsequenzen für nachgeschaltete Signalnetzwerke der Zelle unzureichend erforscht. Kein Wunder, gleicht die Entschlüsselung von Signalnetzwerken in Zellen einer Sisyphosarbeit, bei der es gilt, aus Tausenden von Stellgrößen und Hunderttausenden von Signalereignissen relevante Informationen abzuleiten und Rückschlüsse auf mögliche Therapieziele zu ziehen. In vorbildlicher Zusammenarbeit zwischen Klinik und Forschungsinstitut wurden Kinder mit neu diagnostizierter ALL identifiziert, deren Leukämiezellen eine Abhängigkeit von definierten Wachstumsfaktoren in der Gewebeschale und im Tiermodell aufwiesen. Professor Horstmann und sein Team fokussierten sich auf zwei bedeutende Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FLT3-Rezeptor und den sog. PDGFRB-Rezeptor) auf der Oberfläche der untersuchten Leukämien, deren nachgeordnete Signalschaltkreise auf therapeutisch angreifbare Knotenpunkte untersucht werden sollten. Um sich dieser Herausforderung zu stellen, wandten sie in Zusammenarbeit mit dem Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften (ISAS) in Dortmund eine Tandem-Massenspektrometrie an, durch die Signalereignisse in stimulierten ALL mit hoher Empfindlichkeit gemessen werden konnten. Es wurde schließlich ein Zielprotein identifiziert, die p21-aktivierte Kinase (PAK), die von mehreren Wachstumsfaktor-Rezeptoren angesteuert wird und ein therapeutisches Ziel darstellen könnte: Durch Hemmung der signalauslösenden FLT3 Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) auf der Zelloberfläche mit dem kürzlich bei der akuten myeloischen Leukämie zugelassenen Wirkstoff Midostaurin (PKC412) konnten die Forscher durch Kombination mit einem experimentellen, gegen PAK gerichteten Wirkstoff (FRAX486) nicht nur den Signalschaltkreis wirkungsvoller hemmen, sondern auch das Überleben im Leukämie-Tiermodell verbessern.
Das Prinzip des Synergismus
Dabei kam ihnen das erwünschte Prinzip des Synergismus zugute: „Wenn wir an unterschiedlichen Orten im Signalweg kombinatorisch angreifen, dann ist der Effekt größer als die Addition der zwei einzelnen Hemmungen. Mit der Hemmung der Rezeptor-Tyrosinkinase plus der p21-aktivierten Kinase haben wir genau diesen Effekt erreicht“, erklärt Professor Dr. Martin Horstmann. Nun müssen weitere präklinische Tests zeigen, wie gut diese kombinierte Hemmung und die konventionellen Chemotherapien ineinandergreifen. Die Tatsache, dass das Signalprotein PAK auch in anderen Krebserkrankungen aktiv ist, gibt Grund zur Hoffnung, dass der im Forschungsinstitut erarbeitete Erkenntnisgewinn nicht nur in innovative Therapiestrategien der ALL, sondern auch zum Beispiel des Brustkrebses und des malignen Melanoms einfließt.
1 https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-132018/sortieren-des-grossen-sortiments/
Originalpublikation
Blood Adv. 2018 Oct 9;2(19):2554-2567. doi: 10.1182/bloodadvances.2018020693.
Combined inhibition of receptor tyrosine and p21-activated kinases as a therapeutic strategy in childhood ALL.
„Gemeinsam für das Leben krebskranker Kinder“. Der Titel unseres neuen Forschungsberichtes ist Credo unserer täglichen Arbeit, Ansporn für die klinisch-orientierte Grundlagenforschung an unserem Institut und erklärtes Ziel der Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE). Erfahren Sie mehr über die erfolgreiche Vernetzung im Bereich der Patientenversorgung und Nachwuchsförderung, über die Forschungsschwerpunkte unserer Arbeitsgruppen sowie Motivation unserer langjährigen Förderer und Unterstützer. Hier geht es zum Download.
Für die Zusendung gedruckter Exemplare schicken Sie bitte eine Mail an Tina Winter (winter@kinderkrebs-hamburg.de)
Julian „Juli“ Harnack verstarb 2006 im Alter von nur 16 Jahren an einem Hirntumor - für die Familie, Angehörigen und Freunde ein unfassbarer Schicksalsschlag. In Gedenken an den leidenschaftlichen Hockeyspieler Juli organisiert sein ehemaliger Verein, der Uhlenhorster Hockey-Club (UHC), seit 2007 ein Hockeyturnier. Die Erlöse des mittlerweile nationalen Turniers kommen der Krebsforschung an unserem Forschungsinstitut zugute. Mit dem 2018 ins Leben gerufenem Juli-Harnack-Stipendium möchte die Familie Harnack nun gemeinsam mit dem Forschungsinstitut gezielt Nachwuchswissenschaftler/innen für die Kinderkrebsforschung gewinnen.
Weiterführende Informationen zu Juli Harnack und dem gleichnamigen Hockey-Turnier finden Sie hier http://www.juli-harnack-turnier.de
Translationale Nachwuchsförderung im Bereich der Krebsforschung ist zentrales Anliegen des Forschungsinstituts. Jeder Erkenntnisgewinn und jedes zielführende Arbeitsergebnis bringt die Wissenschaft weiter und trägt dazu bei, die Heilungschancen und Lebensqualität bei betroffenen Kindern langfristig zu verbessern. Mit unterschiedlichen Förder- und Ausbildungsmaßnahmen möchten wir – verzahnt mit dem UKE, der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (PHO) sowie dem Heinrich-Pette-Institut (HPI) – das Interesse an experimenteller Forschung wecken und die fachliche Weiterbildung junger Wissenschaftler/innen in den Bereichen Klinische Forschung, Klinik und Grundlagenforschung vorantreiben.
Primäre ZNS-Tumoren sind nach den Leukämien die zweithäufigste Gruppe aller onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Eine präzise und frühe Diagnosestellung ist entscheidend, um den Kindern eine optimale Therapieversorgung zukommen zu lassen. Wurden Tumorentitäten bislang vor allem auf histologischer Grundlage definiert, liefert die moderne molekulare Diagnostik die Möglichkeit einer genaueren und oftmals spezifischeren Tumor-Klassifizierung. Tumorzellen weisen im Gegensatz zu gesunden Zellen veränderte DNA-Methylierungsmuster auf. Diesen „molekularen Fingerabdruck“ machen sich die Forscher, darunter Professor Dr. Ulrich Schüller vom Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg, zunutze: Mittels einer Algorithmus gestützten Datenbank sind sie in der Lage, die Proben in über 80 unterschiedliche Tumorklassen zuzuordnen – über alle Entitäten und Altersklassen hinweg.
„Die molekulare Tumorpathologie ist für uns am UKE zu einem wichtigen Teil der integrierten Diagnosestellung geworden, da sie sehr zuverlässig ist und sich gut in die klinische Routine einbinden lässt“, erklärt Professor Ulrich Schüller. „Wir können präzisere Diagnosen stellen und den Verlauf der Erkrankungen zukünftig besser vorhersagen“. Bereits in 12 Prozent der Fälle führte die neue Methode zu einer veränderten Diagnosestellung. Das standardisierte Verfahren hat auch den Vorteil, Schwächen der Histopathologie – beispielsweise im Bereich der inter-observer-Variabilität und den damit zusammenhängenden Verzerrungen bei der WHO-Tumorklassifizierung entgegenzuwirken.
Ziel der Forscher ist es, diese Untersuchungsmethode bundesweit in Anwendung zu bringen und langfristig in die Krankenversorgung zu integrieren. Bis es soweit ist, ermöglicht ein von den Forschern zur Verfügung gestelltes Online-Tool die Probenanalyse für externe Kliniken (https://www.molecularneuropathology.org/mnp).
Zur Person:
Professor Dr. Ulrich Schüller ist Oberarzt im Institut für Neuropathologie des UKE. Gleichzeitig obliegt ihm die Stiftungsprofessur für Molekulare Pädiatrische Neuroonkologie, die anteilig von der Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg und dem UKE finanziert wird (https://kinderkrebs-forschung.de/forschung/ag-schueller/).
Über das Forscherteam:
Dem internationalen Forscherteam, das von Prof. David Capper (Charité Berlin) angeführt wird, gehören vor allem zahlreiche Neuropathologen an. Unter den Autoren sind mit Prof. Manfred Westphal (Klinik für Neurochirurgie), Nils Engel (Klinik für Innere Medizin), Dr. Katja von Hoff, Prof. Stefan Rutkowski (beide Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie) und Prof. Ulrich Schüller auch zahlreiche Wissenschaftler des UKE.
Originalpublikation:
Capper D., Jones D.T.W. Sill M. and Hovestadt V. (gemeinsame Erstautoren) et al. (2018) "DNA methylation-based classification of central nervous system tumours". Online-Publikation am 14.03.2018; DOI: doi:10.1038/nature26000
Prof. Dr. Stefan Rutkowski, Direktor der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie am UKE, wurde gemeinsam mit den Co-Autoren PD Dr. Dr. André von Bueren, Dr. med. Martin Mynarek, Dr. med. Katja von Hoff, Dr. med. Carsten Friedrich, für ihre Arbeit zum häufigsten bösartigen Hirntumor des Kindes- und Jugendalters: “Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit metastasiertem Medulloblastom und prognostische Bedeutung von klinischen und biologischen Risikofaktoren” ausgezeichnet.
Sie teilen sich den Preis mit Dr. rer. nat. Cenap Güngör, der für sein jüngstes Forschungsprojekt zur Entstehung von Darmkrebs ausgezeichnet wurde.
Treatment of Children and Adolescents with Metastatic Medulloblastoma and Prognostic Relevance of Clinical and Biologic Parameters.
von Bueren AO, Kortmann RD, von Hoff K, Friedrich C, Mynarek M, Müller K, Goschzik T, Zur Mühlen A, Gerber N, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Deinlein F, Benesch M, Zwiener I, Kwiecien R, Faldum A, Bode U, Fleischhack G, Hovestadt V, Kool M, Jones D, Northcott P, Kuehl J, Pfister S, Pietsch T, Rutkowski S. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34):4151-4160. Epub 2016 Oct 31 PMID: 27863192
Wie die Forscher in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Nature Medicine“ berichten, konnten sie
molekulare Mechanismen identifizieren, die für die Entstehung von „Embryonalen Tumoren mit vielschichtigen Rosetten“ (englische Abkürzung ETMR) verantwortlich sind. Im Labor gelang es den Forschern zudem, das Tumorwachstum mithilfe von Medikamenten signifikant zu verlangsamen.
ETMR sind eine seltene, aber sehr aggressiv wachsende Form kindlicher Hirntumoren, die vor allem Kinder unter drei Jahren betreffen. In Deutschland gibt es pro Jahr weniger als zehn Neuerkrankungen. Die meisten dieser Kinder sterben innerhalb kürzester Zeit. „Die Entstehung von ETMR ist noch weitestgehend ungeklärt. Standardtherapien oder gar spezifisch wirkende Medikamente fehlen völlig“, sagt der Leiter der Arbeitsgruppe, Prof. Dr. Ulrich Schüller, der sowohl am UKE als auch am Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg tätig ist. Die Patienten seien bislang nach verschiedenen Therapieprotokollen behandelt worden, erläutert Dr. Julia Neumann, Erstautorin der Studie, aus dem Institut für Neuropathologie. „Man hat erst kürzlich erkannt, dass diese Tumoren, die zuvor jeweils anders diagnostiziert wurden, biologisch zusammengehören“.
Ziel der Wissenschaftler sei es daher gewesen, auf molekularer Ebene zu verstehen wie die Vorläuferzellen im Gehirn entarten. Den Forschern zufolge spielt die gleichzeitige Überaktivierung von zwei molekularen Signalwegen, die für die Entwicklung des Gehirns bedeutsam sind, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung vom ETMR. Dabei handelt es sich um den sogenannten Sonic Hedgehog-Signalweg (SHH) und den WNT-Signalweg. Im Labor gelang es den Forschern ETMR-typische Tumoren mithilfe eines Wirkstoffs, der in den SHH-Signalweg eingreift, erfolgreich zu behandeln. Der hierfür verwendete Wirkstoff Arsentrioxid werde bereits als Chemotherapeutikum bei bestimmten Leukämieformen eingesetzt, so Schüller. „Wir gehen deshalb davon aus, dass er gut verträglich ist und sicher verwendet werden kann.“
Prof. Schüller ist Oberarzt im Institut für Neuropathologie des UKE. Gleichzeitig hat er die Stiftungsprofessur für Molekulare Pädiatrische Neuroonkologie inne, die anteilig von der Fördergemeinschaft Kinderkrebs‐Zentrum Hamburg und dem UKE finanziert wird. Weitere Informationen zu seinen Forschungen: www.kinderkrebs-forschung.de/forschung/ag-schueller. Das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg befindet sich auf dem Gelände des UKE und wird seit 2006 mit Spendengeldern der Fördergemeinschaft betrieben. Am Institut werden molekulare Entstehungsmechanismen kindlicher Krebserkrankungen erforscht, um neue Ansätze für bessere und zielgenaue Therapien zu entwickeln.
Literatur: Julia E Neumann et. al. A mouse model for embryonal tumors with multilayered rosettes uncovers the therapeutic potential of Sonic-hedgehog inhibitors. Nature Medicine, 2017 DOI: 10.1038/nm.4402
Prof. Dr. Ulrich Schüller
Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg
Institut für Neuropathologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Telefon: 040 4260512-40
u.schueller@uke.de
Die Arbeitsgruppe von Dr. Sternsdorf befasst sich mit der Erforschung von molekularen Prozessen, die während der Leukämieentstehung ablaufen. Hierzu wird eine gut verstandene Leukämie, die akute Promyelozytenleukämie (APL) als Modellerkrankung verwendet. Sternsdorf und seine Mitarbeiter konnten zeigen, dass das APL auslösende Onkoprotein PML-RARα den Einbau der Histonvariante H3.3 stört und damit einen zellulären Schutzmechanismus, die sogenannte „zelluläre Seneszenz“ (Zellalterung), inaktiviert und die Leukämieentstehung befördert. (Korf et al, PNAS, 2015)
Mit den nun bewilligten Fördermitteln soll der diesem Prozess zugrunde liegende Mechanismus näher untersucht werden, um Schlüsselfaktoren in der Seneszenzinduktion zu identifizieren. Diese können zur Entwicklung von neuen Therapien beitragen.
