Prof. Dr. med. Martin Horstmann erhält den Preis für seine Arbeit mit dem Titel "Aberrant ZNF423 impedes B cell differentiation and is linked to adverse outcome of ETV6-RUNX1 negative B precursor acute lymphoblastic leukemia". Er teilt sich den mit 10.000 € dotierten Preis mit dem Arzt und Zahnarzt PD Dr. med. Dr. med. dent. Alexander Gröbe. Das Ergebnis der Studie zur akuten lymphatischen Leukämie (ALL) weist in den Bereich der Epigenetik: Nicht das Gen ist fehlerhaft - es hat nur seine Markierung verloren, wird fälschlicherweise abgelesen und trägt so zur Entstehung der ALL bei Kindern bei. Grundsätzlich ist bei der ALL die Reifung bestimmter weißer Blutkörperchen - der BZellen oder B-Lymphozyten - gestört. Der Ablauf dieser Zellreifung wird durch spezielle Proteine reguliert. Das fehlerhaft abgelesene Gen produziert diese speziellen Proteine im Übermaß, welche dann wiederum die Reifung der B-Zellen blockieren. Die Folge: Unter Verlust der Selbstkontrolle vermehren sich die unreifen Vorläuferzellen ungebremst und überschwemmen schließlich das Blut. Diese neuartige Beobachtung könnte ein wichtiger Schlüssel für eine sogenannte Differenzierungstherapie sein. Eine gezielte Hemmung der im Übermaß produzierten Proteine bei Leukämien könnte die blockierte Zellreifung möglicherweise lösen und die Leukämiezellen zum Absterben zwingen.
Foto: v.l.n.r.: Prof. Dr. Uwe Koch-Gromus (Dekan), Prof. Dr. Ulrich Kleeberg (Vors. der Hamburger Krebsgesellschaft), Kai-Uwe Hübner-Dahrendorf (Behörde für Wissenschaft und Forschung), Dagmar Kürschner (Geschäftsführerin Hamburger Krebsgesellschaft), Prof. Dr. Martin Horstmann, Dr. Alexander Gröbe, Prof. Dr. Axel Zander (Vors. des Preisausschusses)
Vor einem Jahr veröffentlichten Dr. Lena Harder und Prof. Dr. Martin Horstmann ihre Ergebnisse über einen neuen Entstehungsmechanismus in einer speziellen Form der akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern im renommierten Journal of Experimental Medicine. Die Forschungsarbeiten, die zu dieser herausragenden Veröffentlichung führten, wurden damals aus Spendengeldern finanziert. Jetzt bewilligte die Deutsche Forschungs-gemeinschaft (DFG) 307.400 Euro, damit dieses zukunftsweisende Projekt weitergeführt werden kann.
Akuten lymphatischen Leukämien (ALL) liegen häufig strukturelle Chomosomenver-änderungen zugrunde. In der hier untersuchten ETV6-RUNX1 rearrangierten ALL entsteht durch Vertauschen von Chromosomenstücken des Chromosoms 12 und des Chromosoms 21 ein atypisches Fusionsprotein. Das alleinige Auftreten dieses Fusionsproteins reicht allerdings nicht aus, um eine Leukämie auszulösen. Vielmehr ist ein so genannter „second hit“ notwendig. Dieser könnte im vorliegenden Fall in der fehlerhaften Expression des Proteins ZNF423 zu finden sein, denn Prof. Dr. Martin Horstmann und seine Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass ETV6-RUNX1 rearrangierte ALL eine hohe ZNF423 Aktivität zeigen, die weiße Blutzellen an der Ausreifung hindert. Das nun geförderte Forschungsprojekt soll die molekularen Wirkmechanismen von ZNF423 in der Leukämieentstehung im Detail entschlüsseln. Mittels genomweiter DNA Bindungsanalysen und Transkriptomsequenzierung soll untersucht werden, wie sich ZNF423 auf die Aktivitäten der Gene in lymphatischen Vorläuferzellen auswirkt. Die Aufklärung der mechanistischen Grundlagen derartiger Differenzierungsstörungen ist von großer Bedeutung für die Behandlung der ALL im Kindesalter. Nur so ist die Entwicklung gezielter und erwartungsgemäß schonender Behandlungsstrategien denkbar, die eine weitere Verbesserung der Überlebensrate und der Lebenssituation leukämiekranker Kinder bewirken können.
Diese erfolgreiche Einwerbung von öffentlichen Forschungsgeldern zeigt eindrucksvoll, was Anschubfinanzierungen und Spenden in der Krebsforschung bewirken können.
Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Kindern und stellt heute trotz erheblich gesteigerter Heilungschancen vor allem bei Patienten der Hochrisikogruppe immer noch eine schlechte Prognose dar. Das Aufzeigen neuer Therapieoptionen etwa auf Basis der Proteinaktivität von Signalproteinen ist daher für eine Verbesserung der Heilungschancen unerlässlich.
Die Inositolphosphatase SHIP1 ist ein Tumorsuppressor, der eine wichtige Rolle bei der Regulation von Signaltransduktionsprozessen in hämatopoetischen Zellen und Immunzellen spielt. Gemeinsam mit Prof. Dr. Manfred Jücker, Zentrum für Experimentelle Medizin des UKE, Institut für Biochemie und Signaltransduktion, möchte Dr. Kevin Dierck jetzt die Auswirkungen des Verlustes der SHIP1-Expression in Zellen der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) untersuchen und diese mit klinischen Parametern der ALL-Patienten korrelieren. Darüber hinaus sollen die zellbiologischen Effekte nach Wiederherstellung der SHIP1-Expression in vitro untersucht werden.
Die Erich und Gertrud Roggenbuck-Stiftung fördert das Projekt "Untersuchungen zur Funktion von SHIP1 in der Leukämogenese der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) des Kindesalters" mit 48.700 Euro.
Das Journal Pediatric Research gehört zur Nature Publishing Group und veröffentlicht Originalarbeiten aus der Molekularbiologie bis zur Epidemiologie über Ursachen der Erkrankungen und Entwicklungsstörungen bei Kindern.
Lena Harder, Georg Eschenburg, Antonia Zech, Neele Kriebitzsch, Benjamin Otto, Thomas Streichert, Anna-Sophie Behlich, Kevin Dierck, Bine Klingler, Arne Hansen, Martin Stanulla, Martin Zimmermann, Elisabeth Kremmer, Carol Stocking and Martin A. Horstmann
Die Publikation aus dem Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg wurde vom Prodekanat für Forschung als Paper of the Month October 2013 ausgewählt. Mit dem Paper of the Month werden jeden Monat UKE Autorinnen und Autoren einer herausragenden Publikation, die in den vorangegangenen 2 Monaten hochranging publiziert wurde, gewürdigt.
Darunter waren viele "Krebsforscher", die das Angebot des Forschungsinstituts Kinderkrebs-Zentrum Hamburg im Wissenschaftszelt am Jungfernstieg und im Campus Lehre des UKE nutzten. Mit großem Eifer wurde pipettiert, mikroskopiert und das Chromosomenpuzzle gelegt. Insbesondere die jungen Besucher begeisterten mit ihrer Neugier und ihren fundierten Fragen über Forschungsmethoden und Hintergründe der Krebserkrankungen. Das war Wissenschaft zum Anfassen. Gern sind wir in zwei Jahren wieder dabei.
Wir präsentieren uns am 2. November 2013 im UKE Campus Lehre und im Wissenschaftszelt am Jungfernstieg.
Am 2. November 2013 von 17 bis 24 Uhr sind wir wieder dabei.
Böses Blut? Leukämie im Fokus
Wir geben Ihnen einen Einblick in die Bildung unserer Blutzellen. Am Mikroskop sehen Sie, wie gesundes Blut aussieht und wie es sich durch eine Leukämieerkrankung verändert.
Dem Krebs auf der Spur - Fahndung auf Molekül-Ebene
Gewinnen Sie einen Einblick in die Arbeitsweise von Krebsforschern! Lernen Sie verschiedene Methoden zum Trennen und Nachweisen der wichtigsten Makromoleküle unseres Körpers kennen.
Was leuchtet denn da? Fluoreszenzmikroskopie
Tauchen Sie in die faszinierende und bunte Welt der Fluoreszenzmikroskopie ein und lernen Sie die menschliche Zelle in ganz neuen Farben kennen!
DNA-Gewinnung aus Zucchini und Tomaten
Desoxyribonukleinsäure (DNA) ist der Träger der Erbinformation. Mit einfachen Küchengeräten und Reinigungsmitteln werden wir DNA aus Gemüse gewinnen und sichtbar machen.
Hamburg (15.10.2013) – Nicht das Gen ist fehlerhaft: Es hat nur seine Markierung verloren, wird fälschlicherweise abgelesen und trägt so zur Entstehung akuter lymphatischer Leukämien (ALL) bei Kindern bei. Das ist, stark verkürzt, das Ergebnis einer Studie, die Wissenschaftler des Forschungsinstituts Kinderkrebs-Zentrum Hamburg jetzt in der renommierten Fachzeitschrift „The Journal of Experimental Medicine“ (JEM) veröffentlicht haben (1). „Die ALL ist nicht, wie bisher angenommen, ausschließlich eine genetische Erkrankung. Gen-Mutationen sind nicht alleine die Ursache, damit aus einer gesunden Zelle eine Leukämie wird, erklärt Professor Dr. Martin Horstmann, wissenschaftlicher Direktor des Instituts, „vielmehr spielen auch epigenetische Veränderungen, das heißt chemische Veränderungen an der Gensequenz und seiner Verpackung eine wesentliche Rolle“.
Häufiger Rückfälle
Die Ergebnisse der Studie können Auswirkungen für viele ALL-Patienten haben. „Im Zentrum des von uns identifizierten Mechanismus steht das so genannte ZNF423-Gen“, so Martin Horstmann. „Denn Patienten mit einem hohen ZNF423-Spiegel neigen nach einer zunächst erfolgreichen Chemotherapie häufiger zu Rückfällen.“ Innovative, gleichwohl ungezielte epigenetische Therapieverfahren mit Substanzen aus der Wirkstoffgruppe der DNA-Methylierungs-Hemmer könnten bei Patienten mit niedrigem ZNF423-Spiegel möglicherweise die Heilungschancen verschlechtern, da sie ZNF423 aktivieren. Um in Zukunft abschätzen zu können, wie Patienten auf epigenetische Medikamente reagieren, ist es dem Krebsforscher zufolge unabdingbar, ein epigenetisches Profil jeder Erkrankung zu erstellen, um damit gezielter behandeln zu können.
Neuer Mechanismus
Der Grund dafür liegt in den Besonderheiten des von Horstmanns Mitarbeiterin Dr. Lena Harder und ihren Kollegen identifizierten neuartigen molekularen Mechanismus. Grundsätzlich ist bei akuten lymphatischen Leukämien die Reifung bestimmter weißer Blutkörperchen – der B-Zellen oder B-Lymphozyten – gestört. Die Folge: Unter Verlust der Selbstkontrolle vermehren sich die unreifen Vorläuferzellen ungebremst und überschwemmen schließlich das Blut. Der Ablauf dieser Zellreifung wird durch spezielle Proteine – Transkriptionsfaktoren genannt – reguliert. „Die DNA des ZNF423 Gens ist in Leukämiezellen weniger methyliert“, erklärt Lena Harder. Dadurch liege das Gen quasi offen, ein Transkriptionsfaktor könne andocken und das ZNF423-Gen aktivieren. Das dadurch übermäßig produzierte Protein ZNF423 blockiert schließlich den Reifungsfaktor EBF1. „Und das bremst die Reifung der B-Zellen aus.“ Die Forscher hoffen nun den Blutkrebs an der Wurzel packen zu können. Denn dieses grundlegend neue Forschungsergebnis kann Martin Horstmann zufolge ein wichtiger Schlüssel für eine sogenannte Differenzierungstherapie sein: „Wir wollen versuchen, ZNF423 in Leukämien gezielt zu hemmen, um die blockierte Zellreifung möglicherweise zu lösen und die Leukämiezellen zum Absterben zu zwingen.“
Harder et al. Aberrant ZNF423 impedes B cell differentiation and is linked to adverse outcome of ETV6-RUNX1 negative B precursor acute lymphoblastic leukemia. <cite>J Exp Med jem.20130497. Published September 30, 2013, doi:10.1084/jem.20130497</cite>
Akute lymphatische Leukämie:
Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. In Deutschland erkranken jährlich etwa 500 Kinder neu an ALL. Ohne Therapie verläuft diese Erkrankung innerhalb kurzer Zeit tödlich. Dank moderner Chemotherapien konnte die Überlebensrate der Erkrankten seit den 1960er Jahren von 5 auf 80 Prozent gesteigert werden. Allerdings entwickeln viele Patienten akute Nebenwirkungen oder gravierende Spätfolgen, beispielsweise andere Krebsformen (sekundäre Tumore).
Das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg
Das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg wurde im Jahr 2006 von der Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum mit Spendengeldern gegründet. Am Institut werden die molekularen Entstehungsmechanismen der Krebserkrankungen bei Kindern erforscht, um neue Ansätze für bessere und zielgenaue Therapien zu entwickeln. Spenden, Patenschaften und privates Engagement ermöglichten innerhalb kürzester Zeit den erfolgreichen Aufbau dieser Einrichtung. Das junge Institut wird von einem wissenschaftlichen Beirat begleitet und arbeitet eng mit dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) sowie dem Heinrich-Pette-Institut (HPI) zusammen. Rund ein Drittel der Projektkosten werden durch kompetitive Drittmittel gedeckt (Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Deutsche Krebshilfe, Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), Europäische Union (EU)).
Zum wiederholten Mal engagierten sich Mitarbeiter von Shell Deutschland für das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg. Mitte September räumte die euroShell ihr Lager auf und sortierte Jacken, Pullover und diverse Kleinigkeiten aus. Ein willkommener Anlass für die gemeinnützige Shell Initiative "Project Better World" (PBW), in der sich Shell-Mitarbeiter ehrenamtlich engagieren, einen Lagerverkauf zu organisieren und den gesamten Erlös in Höhe von 1.457 Euro für die Kinderkrebs-Forschung zu spenden.
Danke für diese tolle Aktion!
Das gemeinsame Merkmal aller Krebserkrankungen, inklusive der Leukämie, ist ein Verlust der Kontrolle über den Prozess der Zellteilung. Tumorzellen teilen sich unbegrenzt und reagieren nicht auf Stimuli, die normalerweise die Zellteilung begrenzen. Dies wird durch aufeinander folgende genetische Veränderungen ausgelöst. Langlebige Organismen, wie der Mensch, haben eine Reihe von Schutzmechanismen gegen den Verlust der Zellteilungskontrolle entwickelt. Einer dieser Schutzmechanismen, der bei Aktivierung von krebsauslösenden Genen initiiert wird, ist die so genannte zelluläre Seneszenz ("Zellalterung"). Seneszente Zellen sind teilungsaktiv und werden als Folgeprozess vom Körper beseitigt.
Wenn wir verstehen lernen, wie Seneszenz-Entstehung in leukämischen Zellen verhindert wird, können wir möglicherweise diese Inhibition gezielt überwinden und dadurch neue Therapieoptionen eröffnen.
Für sein Forschungsprojekt Study of cellular Senescene in Leukemogenesis and as a potential Target for Treatment konnte Dr. Thomas Sternsdorf jetzt 276.000 Euro bei der Else Kroener-Fresenius-Stiftung einwerben.
