In 2020, the Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg e.V., together with the Clinic for Pediatric Hematology and Oncology (PHO), will continue to offer three grants (800 EUR / month each) for medical students, who are interested in a dissertation in the field of pediatric cancer research (1 year / full-time / start: October 1, 2020). Current topics in pediatric hematology and oncology are: leukemogenesis, signaling networks, immunotherapy, brain tumors, stem cell transplantation, developmental neurobiology and lymphomas.
Procedures and deadline
If you are interested, please send your application with CV, letter of motivation, certificates (iMed certificate / physics / Abitur) as a single PDF file by June 15, 2020 to Astrid Evert (buero@kinderkrebs-forschung.de, Tel: 040 / 42605- 1210). Selection committee: Prof. M. Horstmann, Prof. I. Müller, Prof. S. Rutkowski, Prof. U. Schüller.
Translational promotion of young scientists
Promotion of young medical scientists is a central focus of our research institute. We are integrated into an excellent research network through cooperation agreements with the Hamburg University Medical Center Hamburg-Eppendorf (UKE) and with the Heinrich Pette Institute Leibniz Institute for Experimental Virology (HPI). Our approach: Support experimental research and training of young scientists in the field of pediatric oncology.
The Research Institute for Childhood Cancer Center Hamburg successfully continues exploring the further development of diagnostic procedures. The method of genome-wide DNA-methylation, which Professor Dr. Ulrich Schüller, together with colleagues, established in Hamburg two years ago, has led to great advances in the diagnosis of childhood brain tumors. In the meantime, this procedure is also used at the UKE in adult medicine – more precisely for example for patients with ACTH adenomas (Acta Neuropathologica https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-020-02149-3)
We do have recognized different types of child brain tumors before. However, the new technology gives the diagnoses an additional level of validation and for many entities it allows an even more precise classification into clinically relevant subtypes. In rare cases, it is also fact that a tumor could not be fully classified using conventional methods such as microscopy and only the methylome analysis provides specific information. It can certainly be said that global DNA methylation analysis has become an extremely valuable tool in daily routine diagnostics.
Several aspects are relevant: First, there are dozens of different childhood brain tumors, the differentiation of which is essential for therapy. Second, many tumors, especially so called embryonic brain tumors, are very undifferentiated, which makes diagnosis considerably more difficult. After all, there are many tumors that are anatomically so difficult to reach that resection is not possible or would be too dangerous. If anything, only tiny samples can be taken here. This means that very complex diagnoses have to be made on tiny samples that are barely visible to the eye.
In my opinion, there is still a very high potential here. So far it is actually only the brain tumors that are analyzed here. However, I am sure that we will soon be able to say, for example, where a metastasis that has formed in the brain comes from. For sarcomas, which are very difficult to distinguish from one another, there are already first approaches that are very promising. After all, we dream of also using tumor DNA found in the blood to be able to clearly define the tumor from which this DNA originates using methylation analysis.
The impact is great. Without a correct diagnosis, there can be no tailored therapy. There are many examples. Whether, with what dose and where a patient is irradiated depends largely on the exact diagnosis. Whether a patient receives the drug Temodal depends on the methylation of certain genomic sections. Whether a patient gets a BRAF inhibitor depends on whether there are mutations in that gene, and so on.
Absolutely. There are extensive research activities and successes in pediatric oncology for good reasons. It makes perfect sense to transfer this. The diagnosis of metastases I mentioned above, especially in patients with an unknown primary tumor, would be one such example. Global methylome analyses will also advance this field a good deal, I'm sure of that.
In addition to many other aspects, the motivation stems above all from making contributions that specifically improve patient care. These can be small contributions, but each contribution is important here. For example, if we suggest to the treating oncologist that the child's radiation is not indicated based on our diagnosis, the child can be spared serious side effects. If we see a human genetic consultation indicated by our diagnosis, this can be enormously important for family planning and surveillance of possible secondary tumors. And if we unfortunately see with our modern methods that the tumor is particularly aggressive, this is the basis for maximum therapy, which will hopefully save the patient's life.
Professor Dr. Ulrich Schüller, Entwicklungsneurobiologie und pädiatrische Neuroonkologie.
Medulloblastoma (MB) is the most frequent malignant brain tumour in children with a poor outcome. The genetic causes for the development of MB are not yet entirely clear, so the Schüller research team is particularly interested in its molecular pathogenesis. Now, the team was able to demonstrate that PIK3CA mutations in Sonic Hedgehog (SHH) medulloblastomas promote aggressive tumor growth and tumor metastases. Professor Dr. Ulrich Schüller:“ This is particularly interesting, because we can use targeted medication to counteract the activation of pathological PIK3CA signaling“. It could therefore be relevant to more often test medulloblastomas for this type of mutation in the future. The results, which Dr. Judith Niesen, in particular, has worked out within the team, can now be read at Cancer letters:
Original article Pik3ca mutations significantly enhance the growth of Shh medulloblastoma and lead to metastatic tumor growth in a novel mouse model
Die therapeutische Mobilisierung von Immunsystemen steht im Fokus aktueller Krebsforschungen. Die chimären Antigenrezeptor (CAR-T)-Therapien werden bereits heute schon bei bestimmten Leukämien oder Lymphomen erfolgreich eingesetzt, ihr breiter Siegeszug blieb bislang jedoch aus. Gründe sind u.a. ihr eng gestecktes Einsatzgebiet, der immense Herstellungsaufwand und die teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen.
PD Dr. rer. nat. Kerstin Cornils und Dr. rer. nat. Anna-Katharina Kurze nehmen ihre gemeinsame Forschungsarbeit im Bereich der akuten myeloischen Leukämie (AML) auf. Ihr Ziel: den CAR-T-Zellansatz weiterzuentwickeln und einem neuen, vielversprechenden Therapieansatz den Weg zu ebnen.
Zuckerbindende Domäne eines Lektins löst Antikörper ab
Während bei der CAR-T-Immuntherapie gentechnologisch veränderte T-Zellen mit synthetischen antigenspezifischen Rezeptoren zur Anwendung kommen, liegt der Forschungsschwerpunkt von Cornils und Kurze in der Aktivierung körpereigener Proteindomänen, sogenannter Lektine, die gezielt Zuckerstrukturen auf Leukämiezellen angreifen und einen Antikörpereinsatz unnötig machen sollen. Glykane – unterschiedliche und miteinander verbundene Zuckereinheiten – rücken im Bereich zellulärer Erkennungs- und Kommunikationsmechanismen mehr und mehr in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen, u.a. im Bereich des zentralen Nervensystems und im Immunsystem.
Die Voraussetzungen für das Forschungsprojekt könnten besser nicht sein, da sich die Expertisen der zwei erfolgreichen Forscherinnen sinnvoll ergänzen. Kerstin Cornils verfügt im Rahmen ihrer Gentherapie- und Stammzellforschung über großes Know-How im Bereich der T-Zell-Aktivierung, während Anna-Katharina Kurze seit Jahren die Rolle von Zuckerstrukturen bei der Kommunikation zwischen Zellen und somit auch bei der Entstehung und Progression von Tumoren erforscht. Die Funktionalität und Effizienz dieser neuartigen CARs (LEC-CARs) wird mit Hilfe von in vitro und in vivo Modellen überprüft.
„Unsere LEC-CARs stellen einen vollkommen neuen und schneller umsetzbaren Ansatz zur Krebstherapie dar, da die langwierige Antikörperentwicklung entfällt“ erläutert Cornils. Kurze ergänzt: „Unsere Hoffnung ist, möglicherweise eine breitere Anwendbarkeit der LEC-CARs im Vergleich zu den konventionellen CARs zu bekommen, da bestimmte Glykan-Strukturen bei ganz verschiedenen Krebsentitäten vorkommen.“
Die Deutsche Krebshilfe finanziert das Forschungsvorhaben innerhalb des Förderschwerpunktprogrammes „Visionäre neue Konzepte in der Krebsforschung“ über drei Jahre in einer Höhe von 374.571 €.
Dr. Judith Niesen, Postdoktorandin in der AG Schüller, hat zusammen mit einem Projektpartner aus der Metropolregion Hamburg, eine 3-jährige Förderung des Mildred Scheel Nachwuchszentrums Hamburg (MSNZ), erhalten. Das Förderprogramm HaTriCS4 ( Hamburg Translational Research in Cancer: Stimulating, Shaping and Sustaining Scientific Careers) mit dem Schwerpunkt "Dissemination and Metastasis" hat es sich zur Aufgabe gemacht, den wissenschaftlichen Nachwuchs in der Onkologie zu stärken. Unterstützt wird das Programm von der „Deutschen Krebshilfe“.
Mit dem Forschungsvorhaben knüpft Frau Dr. Niesen an eine vorausgegangene Förderung an. Im Rahmen ihrer Forschungsarbeiten beschäftigt sie sich unter anderem mit neuen EGFR-spezifischen Antikörperfragment-basierten immuntherapeutischen Ansätzen zur zielgerichteten Therapie des Medulloblastoms (MB) und des metastasieren Rhabdomyosarkoms (RMS) im Kindesalter. Das MB gehört zu den häufigsten malignen Hirntumoren bei Kleinkindern. Bei Patienten*innen mit einem RMS können sich, insbesondere im Kindesalter, Hirnmetastasen entwickeln. Es ist folglich von besonderer klinischer Relevanz, wie diese Antikörperfragment-basierten Immuntherapeutika die Blut-Hirn-Schranke, eine wichtige Barriere zwischen Blutsystem und Hirnsubstanz, überwinden können. Ein entsprechendes in vitro Blut-Hirn-Schranken Modell steht über den Kollaborationspartner (Fraunhofer IME, ScreeningPort, Hamburg) zur Verfügung und wird auf die Anwendung mit MB und RMS Zellen weiterentwickelt. Mit diesem neuartigen Modell könnten nötige Tierversuche reduziert werden, da diese wichtige Blut-Hirn-Schranken Durchlässigkeit der möglichen neuen Therapeutika nicht zusätzlich im Tier getestet werden muss. Zielgerichtete immuntherapeutische Therapiemodelle sind besonders für sehr junge Patienten*innen von großem Nutzen, da diese Patientengruppe oft ihr Leben lang an zum Teil schweren Nebenwirkungen der Strahlen- und/ oder Chemotherapie leiden kann. Eine Art der Immuntherapeutika mit denen sich Frau Niesen beschäftigt sind die sogenannten BiTEs (bispecific T-cell engager). Diese arbeiten nach dem Prinzip „Aufspüren und Zerstören“. BiTEs bestehen aus den spezifischen Binderegionen zweier Antikörper, die jeweils unterschiedliche Zielstrukturen erkennen. Eine Binderegion bleibt bei allen BiTEs gleich, sie ist für das Eiweiß CD3 besetzt, das auf „gesunden“ T-Zellen vorkommt. Die zweite Binderegion ist variabel und Tumor-spezifisch, so dass gesunde Zellen nicht angegriffen werden können. Über die BiTE-vermittelte Verbindung zwischen T-Zelle und Tumorzelle kann in den Krebszellen der programmierte Zelltod ausgelöst und sie somit zerstört werden.
Im Rahmen der Hubertus-Wald-Preisverleihung, die dieses Jahr die Arbeit des Leukämie- und Myelomforschers Professor Pieter Sonneveld aus Rotterdam ehrte, gingen zwei der insgesamt fünf weiteren Auszeichnungen an WissenschaftlerInnen des Forschungsinstituts Kinderkrebs-Zentrum Hamburg. Dr. Michael Bockmayr erhielt den Hubertus-Wald-Preis für Nachwuchswissenschaftler. Er ist Arzt an der Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie sowie Wissenschaftler in der Arbeitsgruppe von Professor Schüller und beschäftigt sich mit quantitativen Methoden in der Onkologie, insbesondere aus dem Bereich des maschinellen Lernens, mit einem besonderen Fokus auf der molekularen Diagnostik und der Tumorimmunologie. Zudem erhielt Catena Kresbach, ebenfalls Ärztin in der Pädiatrischen Hämatologie und Onkologie, das „UCCH Research Fellowship“-Stipendium zur Unterstützung ihres Forschungsprojektes zu neuen therapeutischen Ansätzen bei Medulloblastomen, welche die häufigsten bösartigen kindlichen Hirntumoren darstellen. „Die ambitionierten Forschungsprojekte der Preisträgerinnen und Preisträger zeigen, auf welch hohem Niveau sich die Krebsforschung in Hamburg bei jungen Wissenschaftlern befindet“, betonte Professor Kai Rothkamm, stellvertretender Direktor für Wissenschaft und Forschung des Hubertus Wald Tumorzentrums.
Malte Hellwig, Doktorand der AG Schüller, freut sich über die nationale und internationale Beachtung seiner Forschungsergebnisse im Bereich der Medulloblastomforschung. Auf der diesjährigen Mildred-Scheel Cancer Conference der Deutschen Krebshilfe in Bonn erhielt der junge Wissenschaftler mit seinem Poster einen begehrten Stipendiumpreis. Zudem fanden die Ergebnisse jüngst Einzug in die Fachzeitschrift Acta Neuropathologica. Fokus der Forschungsarbeit ist ein Gendefekt, der vor allem im Zusammenhang mit dem Pitt-Hopkins-Syndrom (PTHS) steht. Malte Hellwigs Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass der Verlust des Transkriptionsfaktors 4 (TCF4) nicht nur zu der schweren geistigen Behinderung führt, sondern möglicherweise auch Einfluss auf die Tumorentstehung von kindlichen Hirntumoren hat. Angefangen hat das Projekt mit der Beobachtung, dass eine beachtliche Prozentzahl (~20%) von Patienten mit einer Subgruppe des Medulloblastoms Veränderungen im TCF4-Gen aufweist. „Es scheint, dass TCF4 – in einer bestimmten Phase der frühkindlichen Entwicklung – eine protektive Rolle bei der Zellteilung spielt, wohingegen sein Verlust zu einem unkontrollierten Wachstum von Zellen führen könnte“, erläutert Malte Hellwig. Er und seine Kollegen hoffen, mit diesen Erkenntnissen einen weiteren therapeutischen Angriffspunkt detektiert zu haben.
TCF4 (E2-2) harbors tumor suppressive functions in SHH medulloblastoma:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30830316
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-019-01982-5
Modern, personalized cancer therapies are increasingly based on molecular tumor traits. A current example is the immunotherapy with CAR-T cells (chimeric antigen receptor T cells), which uses genetically modified T cells carrying synthetic, antigen-specific recognition molecules on their surface. Their successes in the field of hematological neoplasms (such as leukemia and lymphoma) are considerable, whether they have the potential of a universal weapon in the fight against cancer remains to be seen. Before that, many open questions about the complex mode of action of the immune system, development of resistance and the biology of tumors have to be answered.
Etablierung eines universellen CAR-T-Testmodells
Das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg bringt einen hoch innovativen CAR-Therapieansatz in die präklinische Testung, mit dessen Hilfe ein universelles Testsystem für modifizierte therapeutische Immunzellen etabliert werden soll. Das Forschungsprojekt wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert und baut auf intensiven Vorarbeiten von Dr. Nollau und Kollegen bei der Erforschung des Auftretens und der Organisation von Strukturen auf der Oberfläche von Tumorzellen auf. „Oberflächenstrukturen spielen eine wichtige Rolle bei der Kommunikation zwischen den Zellen, bei der Erkennung durch Zellen des Immunsystems und damit bei der Entstehung und Progression von Tumoren und ihren Krankheitsverläufen“, erklärt Dr. Nollau den Forschungsansatz. „Deshalb entwickeln wir CAR-T-Zellen mit speziellen Bindungsstellen, die Strukturen auf der Tumorzelle erkennen.“ erläutert Dr. Peter Nollau den hoch innovativen Forschungsansatz.
Das Besondere daran: Getestet wird an vitalen Tumorgewebeschnitten, die den Forschern als Kurzzeitkultur zur Verfügung stehen. Im Vergleich zu bestehenden Verfahren ist die Etablierung eines Gewebekulturmodells von großer Bedeutung, da hier die Bedingungen der Situation im Gewebe sehr ähneln und die Effekte der modifizierten Immunzellen auf die Tumorgewebeschnitte morphologisch, biochemisch und molekular überprüft werden können. Partnerunternehmen für die Durchführung dieser Tests ist die MVZ Prof. Niendorf Pathologie Hamburg-West GmbH. Das Medizinische Versorgungszentrum ist ein großer Anbieter auf den Gebieten der morphologischen und molekularen Diagnostik.
Dr. Nollau und sein Team sind sich darüber bewusst, dass auf molekularer Ebene noch viele Details über die Mechanismen des Immunsystems erforscht werden müssen, bevor weitere Krebsarten gezielt mit der körpereigenen Abwehr bekämpft werden können. „Wir haben aber bereits viel zu den diagnostischen Möglichkeiten von Oberflächenstrukturen auf Tumorzelloberflächen geforscht. Nun ist der Zeitpunkt da, mit diesem Ansatz nach neuen Therapien zu suchen, auch im Hinblick auf neue Behandlungsoptionen für krebskranke Kinder.“
Das BMBF-Forschungsprojekt ist über einen Zeitraum von drei Jahre angelegt und sieht neben Personal- und Sachkosten auch einen Forschungsaufenthalt im amerikanischen Krebszentrum City of Hope in Duarte/Kalifornien vor, um die CAR-T-Expertise des renommierten Instituts am Wissenschaftsstandort Hamburg zu verankern. Die Summe der BMBF-Förderung für Dr. Nollau und sein Team beläuft sich auf 560.000 Euro.
Zu Recht stolz kann Ji Hoon On sein, der seit Oktober 2018 als Doktorand in der AG von Professor Dr. Ulrich Schüller arbeitet. Den Preis für das beste Poster erhielt er für seine Präsentation im Bereich der Entstehung und Entwicklung von Non-SHH/WNT Medulloblastomen. Die Tagung, die regelmäßig von den Hamburger Hochschulen in Zusammenarbeit mit Life Science Nord e.V. durchgeführt wird, fand dieses Jahr bereits zum 16. Mal statt. Ji Hoon On ist einer von vier Juli-Harnack-Stipendiaten, die letztes Jahr im Forschungsinstitut ihre medizinische Doktorarbeit im Bereich Kinderkrebsforschung begonnen haben. Mit dem Juli-Harnack-Stipendium möchte die Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg e.V. zusammen mit der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (PHO) gezielt Nachwuchswissenschaftler/Innen für die Krebsforschung gewinnen. Die Ausschreibung für dieses Jahr läuft übrigens noch bis Ende Mai.
Weiterführende Informationen erhalten Sie hier.
Gemeinsam mit den Hamburger Hochschulen und vielen weiteren außeruniversitären Forschungseinrichtungen sind wir dabei - beim viertägigen Wissenschaftsfestival anlässlich des 100-jährigen Jubiläums der Universität Hamburg. Alternativ zur Nacht des Wissens wird vom 20.-23. Juni auf dem Rathausmarkt die ganze Bandbreite von Forschung und Wissenschaft präsentiert. Wir sind am Samstag vor Ort und ermöglichen den Besuchern Einblicke in die Arbeitsweise unserer Krebsforscher.
Hier geht es zur offiziellen Website (www.sommerdeswissens.de)
