Wir forschen für die Zukunft krebskranker Kinder

Mechanismen der Leukämogenese und innovative Therapie der akuten lymphoblastischen Leukämie

Prof. Dr. Martin Horstmann

Prof. Dr. Martin Horstmann

»Die Erforschung von Krebserkrankungen ist generell eine große Herausforderung. Wir dürfen nicht locker lassen, ihre molekularen Grundlagen zu entschlüsseln – dies ist die Voraussetzung für neue innovative Behandlungsstrategien.«

Transkriptionsregulation in Leukämien

Die Blutbildung wird entscheidend von der hierarchisch organisierten Aktivität von Transkriptionsfaktoren bestimmt. Kritische Störungen des orchestralen Zusammenspiels dieser Transkriptionsfaktoren können zur malignen Transformation weißer Blutzellen führen (z.B. Mutationen in Runx1, PAX5, Ikaros (IKZF1) in akuten B-Vorläuferzell-Leukämien). Auch epigenetisch aberrant aktivierte Transkriptionsmodulatoren wie der Zinkfingerfaktor (ZNF) 423 können durch Hemmung von Differenzierungsfaktoren wie Early B-Cell Factor 1 (EBF1) die Lymphopoese beeinträchtigen und potenziell zur Leukämieentstehung beitragen.

Kommunikation von Krebszellen

In einer Vielzahl unterschiedlicher Tumorerkrankungen sind Mutationen in zentralen Schaltstellen der Signaltransduktion identifiziert worden, die zu einer Abhängigkeit der Tumorzellen von der Aktivität des betroffenen Signalweges führen. Eine umfassende Charakterisierung abhängiger Signalnetzwerke eröffnet neue Wege zur Identifikation onkogener und nicht-onkogener Signalproteine, die für das Wachstum und Überleben der Tumorzelle entscheidende Impulse geben.

Generelle Transkription und Onkogenese

Die Bedeutung der generellen Transkriptionsfaktor-Maschinerie in der Entstehung und Progression von Tumorerkrankungen wird zunehmend erkannt. Sequenz-spezifische Transkriptionsfaktoren regulieren generelle Transkriptionsfaktoren auf vielfältige Weise und eröffnen unerwartete Perspektiven auf die Erforschung Transkriptions-gerichteter Therapiestrategien.

Innovative zelluläre Therapie der ALL

Ein weiteres wichtiges Forschungsprojekt ist der adoptive Transfer von iPSC-CAR-NK Zellen in der Behandlung der Hoch-Risiko Leukämien.


Entschlüsselung von Signalkaskaden und Entwicklung innovativer, Zellbasierter immunologischer Ansätze zur Therapie von Neuroblastomen, Leukämien und anderen Malignomen

Dr. Peter Nollau

Dr. Peter Nollau

»Im Gegensatz zu normalen Zellen ist die Signalübertragung in Krebszellen häufig tiefgreifend gestört. Uns interessiert, welche Stellglieder der Signalübertragung in Krebszellen maßgeblich verändert sind, um aufbauend auf diesen Erkenntnissen neue, zielgerichtete Therapien zu entwickeln.«

Es ist allgemein akzeptiert, dass Krebserkrankungen auf der Akkumulation von Veränderungen im Erbgut beruhen. Diese Mutationen haben tiefgreifende Veränderungen im Signalverhalten der Krebszellen zur Folge, die von der Zelloberfläche bis auf die Ebene des Zellkernes reichen. Ziel unserer Forschungs-bemühungen ist es, zentrale Stellschrauben im Signalverhalten von Hochrisikoleukämien des Kindesalters und Neuroblastomen aufzudecken, um auf dieser Basis neue und ergänzende therapeutische Konzepte zu entwickeln und präklinisch zu testen.

Ein besonderer Schwerpunkt unserer aktuellen Forschung liegt in der Charakterisierung der Oberflächenverzuckerung (Glykosylierung) von Krebszellen, deren Veränderungen vielfältig sind und ebenfalls großen Einfluss auf das zelluläre Signalverhalten nehmen. Die auf der Zelloberfläche lokalisierten Zuckerstrukturen bieten einen idealen Angriffspunkt für neue, Zell-basierte Immuntherapien, weshalb wir derzeit genetisch manipulierte, gegen Zucker-gerichtete zytotoxische T-Zellen zur Abtötung von Krebszellen entwickeln und deren Effektivität in präklinischen Modellen testen.

Nach dem Studium der Humanmedizin in Marburg und Münster promovierte Martin Horstmann an der medizinischen Fakultät der Universität Münster 1988 zum Doktor der Medizin. Als Arzt nahm er seine wissenschaftliche Tätigkeit im pathologischen Institut der Universität Köln auf und absolvierte seine klinische Ausbildung zum Facharzt für Kinderheilkunde mit den Schwerpunkten pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.

Seine langjährigen Forschungsarbeiten am Dana Farber Cancer Institute und an der Harvard Medical School in Boston, USA, in den Jahren 1997-2000 bilden die Grundlage für seine aktuellen Forschungsarbeiten. Nach seiner Rückkehr nach Deutschland war er langjährig als Arzt und Wissenschaftler am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf tätig. Seine Forschungsaktivitäten konzentrieren sich auf die Biologie akuter Leukämien des Kindesalters und auf grundlegende Mechanismen zellulärer Kommunikation und transkriptioneller Regulation in Tumorerkrankungen. Das Ziel dieser Arbeiten ist ein neues molekulares Krankheitsverständnis zu schaffen, das in die Diagnose, in die risikoangepasste Behandlung und in die Prävention von Krebserkrankungen einfließen wird.

Im Jahre 2006 übernahm er die Leitung des neu gegründeten Forschungsinstituts Kinderkrebs-Zentrum Hamburg. Im darauffolgenden Jahr folgte der Ruf auf die Professur ‚Molekulare Hämatologie und Onkologie’ der medizinischen Fakultät der Universität Hamburg. Als Wissenschaftler und klinisch tätiger Arzt bildet er die Schnittstelle zwischen Forschungsinstitut und Klinik. 

Nach dem Studium der Humanmedizin in Hamburg promovierte Peter Nollau an der medizinischen Fakultät der Universität Hamburg 1992 zum Doktor der Medizin. Als Arzt nahm er seine wissenschaftliche Tätigkeit am Diagnostikzentrum des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf auf, wobei seine Forschungsschwerpunkte auf dem Nachweis von Tumormutationen, der Glykosylierung von Proteinen und der Rolle von Zelladhäsionsmolekülen bei malignen Erkrankungen lagen.

Gefördert durch ein Forschungsstipendium der DFG nahm Peter Nollau 1999 seine Forschungstätigkeit am Children’s Hospital, Harvard Medical School in Boston, USA auf und widmete sich dem Thema der Phosphotyrosin-abhängigen Signaltransduktion in malignen Tumoren, welches nach seiner Rückkehr im Jahre 2001 am Institut für Klinische Chemie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf weiterverfolgt wurde. Der Schwerpunkt seiner Forschungsaktivitäten liegt auf der Entschlüsselung fehlgesteuerter Signal- und Kommunikationsprozesse in menschlichen Tumoren, deren Aufklärung nicht nur zu einem tieferen Verständnis der Entstehung und Progression maligner Tumore beitragen, sondern die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien von Krebserkrankungen möglich machen soll.

Im Frühjahr 2014 wechselte Peter Nollau als Gruppenleiter in das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg, wo er sich auf der Basis einer bereits langjährig bestehenden Kooperation mit dem Forschungsinstitut, fokussiert der Erforschung der fehlgesteuerten Signaltransduktion und Glykosylierung in Hochrisiko-Leukämien des Kindesalters und Neuroblastomen widmet.

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Europäische Union

Deutsche Krebshilfe

Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.V.

Erich und Gertrud Roggenbuck-Stiftung

Madeleine Schickedanz-Kinderkrebs-Stiftung

Wilhelm Sander-Stiftung

Europäische Union

Deutsche Krebshilfe

Bundesministerium für Bildung und Forschung

Korf K, Wodrich H, Haschke A, Ocampo C, Harder L, Gieseke F, Pollmann A, Dierck K, Prall S, Staege H, Ma H, Horstmann MA, Evans RM, Sternsdorf T. The PML domain of PML-RARα blocks senescence to promote leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 19;111(33):12133-8. doi: 10.1073/pnas.1412944111. Epub 2014 Aug 4

Harder L, Eschenburg G, Zech A, Kriebitzsch N, Otto B, Streichert T, Behlich AS, Dierck K, Klingler B, Hansen A, Stanulla M, Zimmermann M, Kremmer E, Stocking C, Horstmann MA. Aberrant ZNF423 impedes B cell differentiation and is linked to adverse outcome of ETV6-RUNX1 negative B precursor acute lymphoblastic leukemia. J Exp Med. 2013 Oct 21;210(11):2289-304. doi: 10.1084/jem.20130497. Epub 2013 Sep 30.

Zenatti PP, Ribeiro D, Li W, Zuurbier L, Silva MC, Paganin M, Tritapoe J, Hixon JA, Silveira AB, Cardoso BA, Sarmento LM, Correira N, Toribio ML, Kobarg J, Horstmann M, Pieters R, Brandalise SR, Ferrando AA, Meijerink JP, Durum SK, Yunes JA, Barata JT. Oncogenic IL7R gain of function mutations in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genet. 43, 10: 932-941. 2011

Homminga I, Langerak A, de Laat W, Klous P, de Rooi JJ, Stubbs A, Buijs-Gladdines J, Kooi C, van Vlierberghe P, Ferrando A, Cayuela JM, Blanchet O, Verhaaf B, Beverloo HB, Horstmann M, de Haas V, Pieters R, Soulier J, Sigaux F, Meijerink JPP. NKX2-1 and MEF2C oncogenes delineate novel subtypes in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2011, 19, 484-497.

Widlund HR, Horstmann MA, Price ER, Cui J, Lessnick SL, Wu M, He X, Fisher DE: Beta-catenin-induced melanoma growth requires the downstream target Microphthalmia-associated transcription factor. J Cell Biol 158(6):1079-87,  2002. (Widlund and Horstmann: shared first authorship).

McGill GG, Horstmann M, Widlund HR, Du J, Motyckova G, Nishimura EK, Lin YL, Ramaswamy S, Avery W, Ding HF, Jordan SA, Jackson IJ, Korsmeyer SJ, Golub TR, Fisher DE: Bcl2 regulation by the melanocyte master regulator Mitf modulates lineage survival and melanoma cell viability. Cell 109(6):707-18, 2002. (McGill and Horstmann: shared first authorship)

 

Gesamtverzeichnis der Publikationen: Pubmed

Nollau P, Wolters-Eisfeld G, Mortezai N, Kurze AK, Klampe B, Debus A, Bockhorn M, Niendorf A, Wagener C. Protein domain histochemistry (PDH): binding of the carbohydrate recognition domain (CRD) of recombinant human glycoreceptor CLEC10A (CD301) to formalin-fixed, paraffin-embedded breast cancer tissues. J Histochem Cytochem. 2013; 61:199-205.

Machida K, Khenkhar M, Nollau P. Deciphering Phosphotyrosine-Dependent Signaling Networks in Cancer by SH2 Profiling. Genes Cancer. 2012;3:353-61.

Brandt DT, Baarlink C, Kitzing TM, Kremmer E, Ivaska J, Nollau P, Grosse R. SCAI acts as a suppressor of cancer cell invasion through the transcriptional control of beta1-integrin. Nat Cell Biol. 2009; 11:557-68. 

Machida K, Thompson CM, Dierck K, Jablonowski K, Kärkkäinen S, Liu B, Zhang H, Nash PD, Newman DK, Nollau P, Pawson T, Renkema GH, Saksela K, Schiller MR, Shin DG, Mayer BJ. High-throughput phosphotyrosine profiling using SH2 domains. Mol Cell. 2007; 26:899-915.

Dierck K, Machida K, Voigt A, Thimm J, Horstmann M, Fiedler W, Mayer BJ, Nollau P. Quantitative multiplexed profiling of cellular signaling networks using phosphotyrosine-specific DNA-tagged SH2 domains. Nat Methods. 2006; 3:737-44.

Nollau P, Mayer BJ. Profiling the global tyrosine phosphorylation state by Src homology 2 domain binding. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:13531-6. 

 

Gesamtverzeichnis der Publikationen: Pubmed

Prof. Dr. Martin Horstmann

Prof. Dr. Martin Horstmann

Wissenschaftliche Leitung
Telefon: 040 / 42605- 1211
horstmann@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

Dr. Zoya Eskandarian

Diplom-Biologin, Postdoktorandin
Telefon: 040 / 42605-1217
eskandarian@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

Darleen Fröhlich

Biologisch Technische Assistentin
Telefon: 040 / 42605-1213
froehlich@kinderkrebs-forschung.de

Marlene Goos

Medizinstudentin, Doktorandin
Telefon: 040 / 42605 - 1225
goos@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

 

Diego González López

Medizinstudent, Doktorand
Telefon: 040 / 42605-1224
gonzales@kinderkrebs-forschung.de

 

Anna-Lena Heitmann

Medizinstudentin, Doktorandin
Telefon: 040 / 42605-1224
heitmann@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

 

Dr. Pablo Iglesias Vázquez

Biotechnologe, Postdoktorand
Telefon: 040 / 42605-1217
iglesias@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

Maria Orthey

Medizinstudentin, Doktorandin
Telefon: 040 / 42605-1224
orthey@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

 

Michael Spohn

Bioinformatiker
Telefon: 040 / 741035336
spohn@remove-this.kinderkrebs-forschung.de


Julia Strauss

Biologisch Technische Assistentin
Telefon: 040 / 42605-1213
strauss@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

Dr. Antonina Wrzeszcz

Tierärztin
Telefon: 040 / 42605-1225
wrzeszcz@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

Dr. Peter Nollau

Mediziner, Arbeitsgruppenleiter
Telefon: 040 / 42605-1215
nollau@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

Helwe Gerull

Medizinisch Technische Assistentin
Telefon: 040 / 4260-1235
gerull@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

Dr. Anna-Katharina Kurze

Diplom-Biologin, Postdoktorandin
Telefon: 040 / 42605-1214
kurze@remove-this.kinderkrebs-forschung.de

Dr. Gerrit Wolters-Eisfeld

Dipl. Biologe, Postsdoktorand
Telefon: 040 / 42605-1217
wolters-eisfeld@remove-this.kinderkrebs-forschung.de